【经验分享】新诊断2型糖尿病合并脂肪肝1例

作者：冯秋  欧阳红  曹洪义

单位：成都市第五人民医院内分泌科

摘要

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是遗传和环境因素共同作用而形成的慢性疾病。据报道，2021年全球有5.29亿糖尿病患者，预计到2050年，有超过13.1亿人患有糖尿病，其中约96.0%的患者为T2DM[^［1］。而T2DM合并腹型肥胖患者占总体T2DM的45.4%^［2］。肥胖大大增加T2DM患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞负荷从而导致患者血糖升高。因此，目前对于T2DM患者的长程管理，需要全面改善患者的各项代谢指标。司美格鲁肽是一种长效胰高糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA），可以全面地改善肥胖T2DM患者的代谢指标。我们报道成都市第五人民医院内分泌科收治的1例46岁T2DM伴有肥胖的患者应用二甲双胍联合司美格鲁肽控制血糖、血脂，减重以及改善脂肪肝的诊治过程，以期为临床提供参考。

患者  男，46岁。因“口干、多饮、多尿3个月，加重伴乏力1周”入院。患者在入院前3个月前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，日饮水量约3 500 ml，尿量与饮水量相当，无明显易饥、多食，期间体重下降约5 kg，病程中有轻微视物模糊，无四肢麻木、泡沫尿，无恶心、呕吐、腹痛，无双下肢水肿。于我院门诊就诊，测随机指尖血糖为16 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）12%（参考值4.0%～6.0%），尿常规：尿糖（3+），尿酮体（2+）。精神、食欲尚可，大便正常，小便如上述。既往有高血压病史3年，血压最高达170/118 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），规律使用厄贝沙坦75 mg，1次/d降压，血压控制于（120~140）/（80~105）mmHg。否认其他慢性病史，无其他传染病史。家族史无特殊，父亲患有T2DM、高血压病史，长期使用药物治疗；母亲体健，无糖尿病、高血压病史。

入院查体：体温36.2 ℃，心率78次/min，呼吸20次/min，血压138/88 mmHg，身高173 cm，体重98 kg，体重指数32.74 kg/m²，腰围120 cm，臀围106 cm，腰臀比1.13。神志清楚，精神可；心脏、肺、腹无明显异常体征。双下肢无水肿。视野、视力正常，双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，10 g尼龙丝试验阴性。

入院后辅助检查如下。尿常规：尿葡萄糖（3+），尿酮体（2+）。血气分析：pH 7.36（参考值7.35～7.45），血钾3.56 mmol/L（参考值3.5～5.5 mmol/L），甘油三酯3.3 mmol/L（参考值0.4～1.7 mmol/L），总胆固醇6.9 mmol/L（参考值0～5.17 mmo/L），低密度脂蛋白胆固醇4.32 mmol/L（参考值0～3.37 mmol/L），丙氨酸转氨酶87 U/L（参考值9～40 U/L），天冬氨酸转氨酶98 U/L（参考值9～40 U/L）；血常规、肾功能、肿瘤标志物、甲状腺功能未见异常。静脉血葡萄糖21 mmol/L。HbA_1c 12%。胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。腹部超声提示重度脂肪肝。内脏脂肪126 cm²。心电图、胸部CT、踝肱指数、眼底检查未见明显异常。

结合患者检查结果及临床表现，入院时诊断“糖尿病酮症、T2DM、脂肪肝、肝功能异常、肥胖症、高血压3级（极高危组）”。入院后予补液、皮下胰岛素泵（0：00—3：00用量为0.7 U/h，3：00—9：00用量为1.0 U/h，09：00—24：00用量为0.8 U/h，三餐前均为10 U）起始强化治疗，根据患者监测的血糖水平逐渐调整胰岛素剂量，最大胰岛素剂量为72 U/d，经以上治疗患者口干、多饮症状逐渐缓解，入院2 d后复查尿常规提示酮体转阴性。当患者空腹血糖<7 mmol/L（参考值3.90～6.10 mmol/L）时，完善口服葡萄糖耐量试验、同步胰岛素释放试验、同步C肽释放试验检查评估患者胰岛储备功能，结果显示，空腹胰岛素16.8 mU/L（参考值2.6～24.9 mU/L），空腹C肽1.0 nmol/L（参考值0.48～1.58 nmol/L），餐后2 h胰岛素60.8 mU/L（参考值3～60 mU/L），餐后2 h C肽3.06 nmol/L（参考值1.34～2.50 nmol/L），最终诊断为“T2DM伴酮症、肥胖症、脂肪肝、肝功能异常、高血压3级（极高危组）、高脂血症”。患者中年男性，在控制血糖同时有明确的减重需求，后续治疗予二甲双胍（1.0 g，2次/d）联合司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）起始，使用司美格鲁肽治疗第2天患者有轻微恶心、腹胀不适，但无明显的呕吐、腹痛等其他消化道不良反应。更换方案后患者空腹血糖逐渐降至5.2～6.1 mmol/L，三餐后血糖为：早餐后血糖8.8～10.5 mmol/L，午餐后血糖7.8～9.6 mmol/L，晚餐后血糖8.9～11.0 mmol/L，血糖控制良好出院。出院后患者继续沿用“二甲双胍（1.0 g，2次/d）联合司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）”方案持续1个月；待患者恶心、腹胀症状完全消失后逐渐调整为“司美格鲁肽（1 mg，1次/周）”方案维持治疗。此后对患者进行长达1年的随访，患者体重下降至84 kg，HbA_1c降至6.8%，甘油三酯1.5 mmol/L，总胆固醇3.47 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.21 mmol/L，丙氨酸转氨酶37 U/L，天冬氨酸转氨酶42 U/L，腹部超声提示为轻度脂肪肝，血压波动于（110~140）/（70~85）mmHg。

本例患者为初诊断的糖尿病，HbA_1c≥9.0%，有胰岛素强化降糖指征，且有糖尿病酮症，因此我们对该病例选择短期的胰岛素泵持续皮下注射解除患者的高糖毒性^［3］。患者体型肥胖，经胰岛素治疗后复查尿常规提示酮体转阴，糖尿病相关抗体阴性，有明显的胰岛素抵抗，故最终诊断为“T2DM伴酮症、肥胖症、脂肪肝、肝功能异常、高血压3级（极高危组）、高脂血症”。本例患者在治疗过程中有明确的减重需求，故最终制定降糖方案为“二甲双胍联合司美格鲁肽”。

我国目前T2DM的发病趋势逐渐年轻化，常伴有高血压、高血脂、肥胖等其他代谢问题。肥胖作为糖尿病发生的风险因素之一，也是导致患者生存质量降低的重要原因之一，减重对于改善肥胖型T2DM患者的临床治疗具有重要作用。目前，肥胖型T2DM患者的体重管理策略包括生活方式干预、使用具有减重作用的降糖药或减肥药以及代谢手术等^［4］。

二甲双胍主要通过提高外周组织的胰岛素敏感性来改善胰岛素抵抗，具有较强的降糖疗效。患者在使用二甲双胍过程中有一定的减重作用，但疗效有限，因此对于肥胖的T2DM，通常需要在二甲双胍的基础上联合其他药物共同管理患者的血糖、体重及其他代谢因素。

司美格鲁肽是一种内源性的长效GLP‑1RA，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素和抑制α细胞分泌胰高糖素，改善T2DM患者第一时相和第二时相的胰岛素分泌，并提高T2DM患者胰岛β细胞的分泌能力，同时还作用于肝脏、脂肪组织、骨骼肌，增加脂肪组织和肌肉对葡萄糖的摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成达到降糖作用^［5］。司美格鲁肽可以通过迷走神经传入中枢将感觉信息传递到下丘脑摄食中枢，刺激调节控制食欲摄入的神经元使其失活，使患者产生食欲抑制、减少食物摄入，尤其是对高脂肪食物的偏好相对降低；还可以通过抑制胃排空、降低胃肠动力、增加饱腹感，进一步减少患者的食物摄入。此外，司美格鲁肽还能够减少壁细胞分泌胃酸以及增加胃肠道黏液的分泌起到保护作用^［6］。

全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽强效降糖作用，降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等多种降糖药物，显著降低T2DM患者HbA_1c，助力患者实现血糖达标^［7-11］。SUSTAIN 1~5研究也显示，司美格鲁肽具有明显降低体重的作用，无论基线体重指数的高低，均可使体重下降2.3~6.3 kg^［12］。STEP 2研究纳入1 210例肥胖或超重的成人T2DM，结果显示，司美格鲁肽可使患者体重下降10.6%，并且多数患者的心血管疾病危险因素、血糖水平和生活质量都有所改善^［13］。此外，GLP‑1RA通过改善肝线粒体功能、胰岛素敏感性和抑制受损内质网的应激反应降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤；通过促进自噬以减少游离脂肪酸的积累并降低脂毒性。GLP‑1RA在非酒精性脂肪性肝病中能减低肝细胞炎性反应和纤维化，有效延缓非酒精性脂肪性肝病的发展^［14］。

目前司美格鲁肽在我国的临床应用逐渐增加，但在使用过程中需平衡药物的获益及不良反应。使用司美格鲁肽最常见的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心、呕吐、腹泻，但通常这些反应较轻微，用药者可逐渐耐受，其他不良反应包括过敏、心率加快、头晕、胆石症、注射部位皮疹红斑等。在临床使用过程中，通常按照说明书推荐从小剂量（0.25 mg，1次/周）起始，逐渐增加至患者可耐受的最大治疗剂量。司美格鲁肽呈葡萄糖浓度依赖性，人体处于高血糖状态时，司美格鲁肽才会发挥降糖作用，患者使用后发生低血糖的风险非常低。因此，司美格鲁肽的整体安全性较好。

综上，对肥胖的T2DM患者来说，司美格鲁肽联合二甲双胍治疗的临床治疗效果良好，可帮助患者实现全面的代谢获益。

病例点评