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作者：蔡天源 王君
单位：深圳市人民医院 暨南大学第二临床医学院 南方科技大学第一附属医院内分泌科
病例汇报专家
王君
深圳市人民医院 内分泌科副主任医师 副教授
博士，硕士研究生导师（暨南大学，南方科技大学）
深圳市高层次专业技术人才
深圳市卫生健康菁英人才
中华医学会内分泌学分会青年委员会委员
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会青委会委员
摘要
报道在深圳市人民医院内分泌科就诊的合并脂代谢紊乱的2型糖尿病（T2DM）伴多并发症患者，由利拉鲁肽转化为司美格鲁肽治疗的诊治过程。患者为44岁男性，主因“发现血糖升11年，口干、多饮、多尿半个月”就诊，诊断为T2DM伴多并发症、脂代谢紊乱。入院完善相关检查，体重83.2 kg，体重指数（BMI）26.9 kg/m2，糖化血红蛋白（HbA 1c）7.53%，甘油三酯2.13 mmol/L，总胆固醇4.74 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.82 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.13 mmol/L。入院监测血糖特点及筛查并发症后，予原方案中利拉鲁肽改为司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）皮下注射，用药过程中患者无胃肠道不良反应和低血糖，血糖控制良好出院，出院1周后剂量增至司美格鲁肽（1.0 mg，1次/周）。出院后第3个月、6个月门诊随访，血糖控制水平及各项血脂指标均有改善。
司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP-1RA），于2021年4月在中国获批上市，用于成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。司美格鲁肽不仅具有良好的降糖疗效，在调控血脂、减轻体重、降低血压方面同样发挥作用，能有效减少T2DM患者心血管不良事件的发生。我们报道1例在深圳市人民医院内分泌科就诊的1例合并脂代谢紊乱的T2DM患者，入院后调整降糖方案为司美格鲁肽联合口服药物治疗的诊治过程，以期为临床应用提供参考。
患者 男，44岁，主因“发现血糖升高11年，口干、多饮、多尿半个月余入院”。患者2013年因体检时发现血糖升高于深圳市人民医院诊断T2DM，予二甲双胍（0.5 g，1次/d）降糖治疗，检测空腹末梢血糖波动在6.0~7.0 mmol/L，出院后长期深圳市人民医院内分泌科门诊随诊调整降糖方案。2021年开始至入院前降糖方案为利拉鲁肽（1.8 mg，1次/d），联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）、恩格列净（10 mg，1次/d），平素用药不规律。自测空腹末梢血糖波动在7.5~8.6 mmol/L，餐后2 h末梢血糖波动在11.2~13.4 mmol/L。门诊查空腹末梢血糖7.42 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）7.53%（参考值4.10%~6.50%），甘油三酯（triglyceride，TG）2.38 mmol/L（参考值0.40~2.30 mmol/L），门诊以“T2DM、高脂血症”收入院。患者否认视物模糊、泡沫尿、四肢感觉异常及间歇性跛行。精神、饮食、睡眠可，大小便如常，近期体重无明显变化。
既往史、个人史：2014年发现血脂升高，平素口服非诺贝特（200 mg，1次/d）调脂治疗。否认高血压、冠心病等基础疾病史。否认胰腺炎、胰腺切除病史。既往无甲状腺髓样癌等病史及特殊用药史。吸烟10余年，约20支/d。母亲、舅舅有T2DM病史，父亲、哥哥有高血压病史。
体格检查：血压119/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏87 次/min。身高176 cm，体重83.2 kg，体重指数（body mass index，BMI）26.9 kg/m2。神志清楚，精神可，正常面容，呼气无烂苹果味，心肺腹及神经系统查体未见明显异常，双下肢无水肿。
实验室及辅助检查：具体如下。（1）常规检查及生化检查：尿常规示葡萄糖56.0 mmol/L（参考值0~2.8mmol/L），尿酮体、白细胞、红细胞、尿蛋白均阴性；丙氨酸转氨酶41 U/L（参考值 0~40 U/L），球蛋白19 g/L（参考值20~40 g/L）。凝血功能：凝血酶原活动度131.00%（参考值70%~130%），纤维蛋白原1.64 g/L（参考值2.00~4.00 g/L）。血常规、粪便常规+潜血、肾功能、血尿酸及甲状腺功能均未见异常。（2）糖脂代谢：空腹静脉血浆葡萄糖5.53 mmol/L（参考值3.90~6.10 mmol/L），HbA1c 7.53%，空腹C肽1.12 ng/ml（参考值1.10~4.40 ng/ml）。尿微量白蛋白/肌酐比值1.39 mg/g（参考值0~30.00mg/g）。TG 2.13 mmol/L，总胆固醇（total cholesterol，TC）4.74 mmol/L（参考值3.40~6.50 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）0.82 mmol/L（参考值0.90~1.91 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）3.13 mmol/L（参考值2.08~4.14 mmol/L），小而密低密度脂蛋白胆固醇1.40 mmol/L（参考值0~3.12 mmol/L）。身体成分分析：体脂率18.6%。（3）踝肱指数：左1.13，右1.09。颈部+下肢血管彩超：双侧颈动脉粥样硬化斑块形成，斑块处管腔未见明显狭窄；双侧下肢动脉粥样硬化小斑块形成，未见明显狭窄；余双侧椎动脉、双侧下肢深静脉未见明显异常声像。心脏彩超：左室射血分数66%，左房轻度扩大，静息状态下未见明显室壁运动异常，心功能正常。周围神经感觉阈值：＜10 V，患者深感觉良好，发生神经性溃疡为低风险。眼底照相：眼底视盘界清色可，血管走形可，视网膜平伏，散在小出血点，中心凹反光存在。肝胆胰脾超声：肝回声不均，考虑轻度脂肪肝；肝左叶内强回声团，性质待查，肝血管瘤？胆囊壁隆起性病变，考虑胆囊小息肉；余未见异常。心电图，胸部X线泌尿系统超声，均未见异常。
诊断：结合病史及检查结果，患者最终诊断为T2DM伴糖尿病视网膜病变、糖尿病外周血管病变，脂代谢紊乱、轻度脂肪肝、肝血管瘤可能、胆囊息肉、超重。
治疗及随访：患者为中年男性，慢性病程，有“三多一少”症状，既往T2DM诊断明确。入院后予患者原方案利拉鲁肽（1.8 mg，1次/d），联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）、恩格列净（10 mg，1次/d）规律用药降糖治疗并密切监测血糖，治疗4 d后患者血糖较前有改善，但考虑到患者体重偏高，同时合并心血管高危因素[根据中国成人动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）总发病风险评估流程图]：（1）糖尿病；（2）高密度脂蛋白胆固醇＜1.0 mmol/L（40 mg/dl）；（3）吸烟史，且患者依从性差。予原方案中利拉鲁肽（1.8 mg，1次/d）替换为司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周），并联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）、恩格列净（10 mg，1次/d）降糖治疗。用药过程中患者无恶心、纳差、腹胀及腹泻等，未监测到低血糖，血糖控制良好，遵嘱出院，治疗1个月未见明显胃肠道不良反应后予司美格鲁肽剂量增至（1.0 mg，1次/周）。患者住院期间的治疗方案和血糖监测结果如表1。出院3个月后门诊随动态血糖监测结果与住院期间动态血糖监测结果对比如表2。出院6个月后门诊随访，血脂水平改善如表3。
T2DM患者降糖方案的制订需要结合患者具体情况以制定个体化的治疗方案，应综合考虑其血糖波动特点、胰岛功能、代谢指标等多方面因素。同时，对于合并有糖尿病并发症的患者，应顾及对相关并发症的改善。T2DM患者常合并有脂代谢紊乱、高血压等心血管疾病高危因素，心血管疾病是T2DM患者的主要死因［1］。对于这类患者宜选择兼有心血管获益的降糖药物。GLP-1RA具有降低血糖、减重、调脂及改善胰岛β细胞功能等多方面作用。同时部分GLP-1RA如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽还能激活胰腺外胰高糖素样肽-1受体（glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP-1R）信号传导，通过一系列非血糖调节机制产生心血管保护作用［2］。GLP-1RA被激活后可通过降低血糖、血压、炎症、餐后血脂和体重间接降低心血管疾病的发病率［3］。另外，GLP-1RA的葡萄糖浓度依赖性降糖机制使患者应用时发生低血糖的风险更小，更为安全［4］。
本例患者病程长、BMI高、空腹血糖、餐后血糖及HbA1c控制不达标，依从性差，同时合并了多个代谢综合征组分，主要诊断为T2DM伴多并发症（糖尿病视网膜病变、糖尿病外周血管病变）、脂代谢紊乱。根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，对于合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠－葡萄糖共转运蛋白2抑制剂［5］。本例患者应用司美格鲁肽可同时兼顾餐前及餐后血糖调节，帮助患者强化现有心血管疾病高危因素的控制。且相较于原方案中应用利拉鲁肽，现患者注射给药的频次大幅减少，有利于提高患者的依从性。
司美格鲁肽通过激活GLP-1R以刺激胰岛素分泌，并能抑制胰高糖素的分泌以减少肝脏葡萄糖的输出，同时可减缓胃排空速度，抑制食欲。司美格鲁肽在治疗T2DM方面的有效性和安全性已在SUSTAIN系列研究中得到证实，且SUSTAIN 7研究和SUSTAIN 10研究结果显示，司美格鲁肽在降糖及减重方面比度拉糖肽和利拉鲁肽更有优势［6-7］。对于由各类GLP-1RA转变为司美格鲁肽治疗的T2DM患者，一项真实世界研究结果显示原方案使用稳定剂量的度拉糖肽或利拉鲁肽治疗至少3个月的患者在调整方案使用司美格鲁肽后可有HbA1c及BMI的进一步降低［8］。此外，SUSTAIN 6研究结果显示，在心血管疾病高危的T2DM患者中，使用司美格鲁肽治疗104周后，患者拥有明显的心血管获益［9］。对于合并有心血管疾病高危因素的T2DM患者，司美格鲁肽不仅可以有效控制血糖、减轻体重，还能改善心血管危险因素、降低心血管事件的发生。司美格鲁肽通过脂肪酸侧链的添加和氨基酸的添加使半衰期延长至7 d左右，每周注射给药1次，而同为周制剂的洛塞那肽和度拉糖肽半衰期分别只有4 d和4.7 d［10］。司美格鲁肽在减少给药次数的同时维持了较高的血药浓度，在保证疗效的同时使患者具有更高的依从性。
综上所述，司美格鲁肽在T2DM患者降糖、减重方面相在目前临床上应用的其他GLP-1RA中有更为显著的疗效，可作为其他GLP-1RA药物疗效不理想时的进一步选择，并且可产生更为明确的心血管获益，可作为肥胖的T2DM患者特别是具有心血管高危因素者的优选药物，能减少致死性并发症的发生，延长生命周期。同时，作为长效周制剂，使患者见证疗效的同时减少患者注射次数，提高患者满意度，让患者有更好的依从性，更有利于对患者的长期健康管理。司美格鲁肽作为近年我国新上市的GLP-1RA，在国内尚无大量应用实例，期待在临床中具体应用的同时能不断积累经验和数据，让以后在司美格鲁肽适应证的把控及联合降糖方案的制定上能更为成熟。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
杨雁 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科副主任，教授，主任医师，博士生导师
中华医学会糖尿病学分会青委副主任委员
中华医学会内分泌分会垂体学组成员
中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组成员兼秘书
中国垂体腺瘤协作组成员
湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员
湖北省医学会内分泌学分会常务委员兼秘书
《临床内科杂志》编委，《Endocrine Reviews》及《Diabetes Care》杂志中文版青年编委
病例点评
这个病例报告了一例44岁男性，糖尿病病史11年，超重，血糖控制不佳，合并血脂紊乱，住院期间根据并发症情况，选用利拉鲁肽，后改为司美格鲁肽0.5 mg/周，后逐渐加量至1.0 mg/周，3个月及6个月随诊，患者的代谢指标逐渐好转。总体而言，作者针对患者的治疗方面是合乎指南与规范。
在类似疾病的诊疗过程中，需要注意以下几个方面：
1.个体化的治疗方案选择：该患者为中年男性，超重，合并代谢紊乱，曾不规律使用利拉鲁肽1.8 mg/d，口服二甲双胍+恩格列净等治疗，血糖仍控制不佳，糖化血红蛋白超过7.0%，检查发现有糖尿病大血管并发症，脂肪肝等。根据指南，用药需要以并发症为导向，患者有大血管病变，应在二甲双胍的基础上，加用GLP-1RA和（或）SGLT2抑制剂，患者已经用上药物，但是仍没有达标，考虑原因可能与用药复杂，每天都要注射药物，并且还要口服药物有关，因此，血糖难以达标。因此，在临床上，要根据患者的具体情况给予治疗。在作者后面的治疗方案中，给予周制剂治疗，患者糖化血红蛋白得以达标，代谢紊乱得以纠正，因此，个体化治疗在临床工作中尤为重要。
2.关于GLP-1RA周制剂使用的适应证：患者糖尿病超重且合并大血管病变，首选GLP-1RA是符合指南的，但是要注意患者有胆囊息肉的病史，在既往史中要询问是否有胆囊炎病史？另外，患者检查后无糖尿病视网膜病变，使用GLP-1RA周制剂是适当的。
3.长期随访及管理：对于这类患者，长期的随访及管理非常重要。患者之前用药不规律才会导致血糖控制不佳并由并发症出现，先换成周制剂后血糖控制可，体重及代谢指标好转，但是后期也存在患者擅自停药减药的情况，因此随访必须做到，才能做好糖尿病的有效管理。
总的来说，这个病例提醒我们在处理糖尿病患者时，应考虑患者的工作性质、所处环境及年龄并发症等，综合以上所有因素，再看有没有药物禁忌后，才能进行合适的降糖方案选择；此后还要随访监督。这样才能更好的改善患者的病情，提高患者的生活质量。
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