作者：何競 殷应传 李广琦 梅周 黄凤连
单位：合肥市第三人民医院内分泌科 安徽中科庚玖医院内分泌科
病例汇报专家
何競
合肥市第三人民医院副主任医师，医学硕士，博士在读
合肥市糖尿病学会常委
安徽省骨质疏松与骨矿盐分会委员
合肥市骨质疏松与骨矿盐疾病分会委员
安徽省医学会肥胖与糖尿病学组委员
摘要
报道合肥市第三人民医院内分泌科收治的1例2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者使用司美格鲁肽治疗后血糖控制达标，同时改善脂肪肝及肝功能不全的诊疗过程。患者为52岁男性，主因“发现血糖升高18年，血糖控制不佳半年”就诊，患者入院时体重指数（BMI）28.6 kg/m2，体脂含量32%，糖化血红蛋白（HbA1c）9.7%，丙氨酸转氨酶116 U/L，主要诊断为“2型糖尿病性周围神经病变、2型糖尿病性周围血管病变、脂肪肝、肝功能不全、肥胖症、高脂血症、阵发性睡眠呼吸暂停综合征”。患者入院前治疗方案为：德谷胰岛素（16 U）联合二甲双胍（0.25 g，3次/d），入院后在原有治疗方案的基础上加用司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周），治疗4个月后增加剂量为0.5 mg，1次/周，出院半年后门诊随访，患者BMI 26.9 kg/m2，体脂含量26%，HbA1c 7.0%，丙氨酸转氨酶58 U/L，BMI下降且血糖平稳达标，患者自出院至门诊复诊，未使用保肝药物，肝功能恢复正常。
随着社会经济的快速发展和生活方式改变，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）目前已成为一种全球流行性慢性肝脏疾病，其主要的病理学改变是肝细胞脂肪变性和脂质的储积。NAFLD的发生与生活方式、肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症等其他代谢性疾病密切相关［1］。已有研究发现T2DM和NAFLD之间存在直接联系［2］。然而，目前除了饮食和生活方式干预之外，尚未发现有效的治疗药物被批准用于NAFLD的管理。因此，亟须寻找治疗NAFLD获益更大、疗效更好的药物。司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），它通过模拟天然胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用［3］。近年来，GLP-1RA表现出直接和间接的代谢获益，司美格鲁肽作为一种新型药物，在NAFLD的预防和治疗中表现出一定的潜力，特别适用于肥胖T2DM伴NAFLD的患者。我们报道1例司美格鲁肽治疗合并NAFLD的肥胖型T2DM患者，期望为后续同类患者的治疗提供参考。
患者 男，52岁。因“发现血糖升高18年，血糖控制不佳半年”入院。患者18年前在外院体检发现随机静脉血糖升高（多次＞11.1 mmol/L），诊断为T2DM，相继予以二甲双胍及格列齐特缓释片降糖治疗，6年前因多次血糖控制不达标，门诊监测随机血糖达到23.9 mmol/L时，开始予以门冬胰岛素30（早28 U、晚18 U）配合二甲双胍（0.5 g，3次/d）降糖治疗；期间患者饮食运动不规律，血糖控制不佳。2年前患者再次调整降糖方案，使用利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d）联合二甲双胍（0.5 g，3次/d）、阿卡波糖（50 mg，3次/d），治疗后因患者体重无明显变化，且自诉肠道排气明显增多影响正常工作，遂停用利拉鲁肽和阿卡波糖。1年前门诊方案调整为德谷胰岛素（16 U）配合二甲双胍（0.25 g，3次/d）降糖治疗，半年前患者自觉口干乏力明显，近期门诊监测糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）9.7%。空腹血糖波动在8~12 mmol/L左右，为进一步调整降糖方案以“T2DM伴血糖控制不佳”收治入院。既往有脂肪肝病史18年，近4年住院检查出丙氨酸转氨酶（glutamic pyruvictransaminase，ALT）中度升高，波动在正常值上限的2.0~2.5倍。慢性前列腺炎10年，反复急性发作，曾使用达格列净加重前列腺炎症状，故停用。既往住院期间诊断阵发性睡眠呼吸暂停综合征，未使用呼吸机。偶有饮酒，3~4两/月，无吸烟史，家族中母亲有糖尿病病史。
实验室检查结果如下。（1）血常规正常。尿常规：尿糖（2+），尿酮体及尿蛋白阴性。（2）生化指标：ALT 116 U/L（参考值0~60.0 U/L），天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）59 U/L（参考值0~45.0 U/L），γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）37 U/L（参考值 0~60 U/L），总胆固醇（total cholesterol，TC）6.98 mmol/L（参考值3.00~5.70 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）5.84 mmol/L（参考值1.50~4.14 mmol/L），甘油三酯（triglyceride，TG）3.62 mmol/L（参考值0.40~2.00 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）0.68 mmol/L（参考值0.90~1.80 mmol/L），血肌酐50 μmol/L（参考值57.0~111.0 μmol/L），肾小球滤过率122 ml·min -1·（1.73 m2）-1[参考值>90 ml·min-1·（1.73 m2）-1]，钾3.67 mmol/L（参考值3.50~5.30 mmol/L）；病毒性肝炎、自身免疫性肝病指标均阴性。（3）糖代谢指标：HbA1c 9.7%，胰岛素自身抗体、谷氨酸脱酸酶抗体、胰岛细胞抗体均阴性。100 g馒头餐试验评估患者胰岛细胞功能，结果显示，空腹C肽1.94 ng/ml（参考值0.20~5.19 ng/ml），餐后0.5、1.0、2.0 h C肽分别为2.12、2.92、3.38 ng/ml。（4）糖尿病并发症检查：颈动脉B超提示左侧颈总动脉分叉管腔内见大小约11.4 mm×1.8 mm偏强回声斑块。右侧颈总动脉分叉内中膜局限性增厚，最厚处约1.3 mm。双下肢B超提示双下肢动脉粥样硬化斑块形成。眼底免散瞳照相，未见出血及渗出灶，眼底正常。尿微量白蛋白33.3 mg/L（0~20.0 mg/L）、尿微量白蛋白/肌酐比值19.43 mg/g（0~30.0 mg/g）；四肢踝肱指数：右下肢0.94、左下肢1.10，均正常；肌电图：左侧胫后运动神经传导速度减慢。腹部B超提示脂肪肝；胸部CT无明显异常。（5）脂肪肝和体脂代谢相关指标：使用生物电阻抗体成分分析仪检测体脂含量为32%（男性体脂≥25%诊断为肥胖），内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）140 cm（VFA≥80 cm2诊断为腹型肥胖），肝脂肪沉积情况通过瞬时弹性超声成像技术检测脂肪变性受控衰减参数（controlledattenuation parameters，CAP）、肝脏硬度指数（liver stiffness measurement，LSM），重复进行相同操作3次，取其平均值，记录最终结果，若LSM≥9.7 kPa则为纤维化临界值。CAP≥240 Db/m为脂肪肝临界值。本例患者LSM 8.2 kPa，CAP 300 Db/m。
结合患者辅助检查结果，目前患者诊断考虑为：T2DM性周围神经病变、T2DM性周围血管病变、脂肪肝、肝功能不全、肥胖症、高脂血症、阵发性睡眠呼吸暂停综合征。评估患者整体病情，患者既往无胰腺炎病史，无甲状腺髓样癌病史及家族史，无严重的高TG血症，针对患者代谢综合征特点，选用GLP-1RA旨在降糖、减重，保护心肾及血管功能。患者既往使用利拉鲁肽对患者体重改善不明显，但根据SUSTAIN 10研究结果，司美格鲁肽显著降低HbA1c达1.7%，HbA1c达标率（＜7%）高达80%，减重达到5.8 kg，复合达标率76%，均显著优于利拉鲁肽，且不良事件发生率与利拉鲁肽相似。与患者沟通后同意使用司美格鲁肽0.25 mg，1次/周。
治疗经过：司美格鲁肽注射液（0.25 mg，1次/周）皮下注射联合德谷胰岛素（16 U），二甲双胍（0.25 g，3次/d）降糖，拜阿司匹林（100 mg，1次/d）抗血小板。鉴于患者存在肝功能异常，暂未给予他汀类降脂药物应用，同时予以水飞蓟宾葡甲胺片（50 mg/片，3片/次，3次/d）保肝治疗，住院8 d后患者血糖明显改善，空腹血糖波动在6 mmol/L左右，餐后血糖波动在8 mmol/L左右，复查ALT 100 U/L，AST 50 U/L。患者出院维持上述降糖方案治疗，同时自行停用保肝药物。4个月后患者自测体重下降3 kg，遂至门诊随访相关指标。治疗及随访期间观察指标如下：（1）比较治疗前、治疗4个月后、治疗6个月后患者体重、BMI、腰围、血糖、血脂等相关指标。糖代谢指标：空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c；脂代谢指标：TG、TC、LDL -C、HDL-C。（2）肝脏相关指标对比：ALT、AST、GGT、脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C reactive protein，hsCRP）。（3）脂肪肝和体脂代谢相关指标：CAP、LSM、体脂含量、VFA。治疗及随访指标变化结果见表1。
与患者沟通，再次将司美格鲁肽剂量增至0.5 mg，1次/周。6个月后患者再次复查血糖、血脂、肝功能、肝脏脂肪含量、体重、BMI、腰围等指标，较前显著改善（表1）。患者对治疗效果非常满意。经门诊随访患者生活质量，患者家人发觉患者夜间打鼾次数较前减少，且复查肝转氨酶降至正常、血糖、血脂控制良好，体重、BMI下降，脂肪肝的程度较前明显改善，为了进一步提高治疗效果，下一步诊疗需与患者沟通拟将司美格鲁肽剂量增加至1.0 mg，1次/周，同时观察各种指标变化。
NAFLD已被公认为是全球最常见的肝病，其诊断首先需排除自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎等确切因素，主要表现为脂质因过量沉积后产生氧化应激效应，肝细胞呈现出大量炎性病变、反应性纤维化和坏死反馈，以弥漫性、大泡性脂肪变性为特征的常见慢性肝病［1］。既往研究已发现NAFLD与内脏肥胖和胰岛素抵抗相关，三者在临床中常并存且有很强的双向性［4］。目前，临床针对T2DM合并NAFLD患者，单一的降糖治疗血糖达标难度较大，NAFLD作为心血管疾病的独立危险因素，控制血糖，改善胰岛素抵抗、减少肝脏脂肪沉积是T2DM合并NAFLD的治疗关键靶点。目前国内外研究表明，GLP-1RA、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂及二肽基肽酶4抑制剂等新型降糖药物可能对改善NAFLD有效［5］。但仍需要进一步研究。
GLP-1RA是胰高糖素样肽类药物，可通过减少体重、改善胰岛素抵抗及改善脂肪酸代谢，从而间接地对肝脏发挥作用。有研究表明，肥胖合并NAFLD患者的体内脂肪组织、肝脏组织和骨骼肌组织均存在胰岛素抵抗，当脂肪组织胰岛素抵抗加重时，各种代谢指标逐渐恶化，从而导致肝胰岛素抵抗及肝纤维化程度加重［6］，其可能与肝内TG积累密切相关［7］。因此，GLP-1RA可通过减少内脏脂肪堆积，从而间接降低肝内脂肪含量，进而改善NAFLD。除了上述间接作用外，GLP-1RA还可对肝脏产生直接影响。Gupta等［8］发现人肝脏细胞上存在GLP-1受体，GLP-1RA结合于GLP-1受体，可通过调节胰岛素信号通路，减少肝脏胰岛素抵抗和脂肪酸合成，从而在改善肝脏脂肪变性中发挥直接作用。此外，GLP-1RA还可直接调节肝脏脂质代谢，并抑制氧化应激和内质网应激产生炎性反应，从而达到保护肝细胞、改善NAFLD的作用［9］。因此结合本例患者，既往肝功能异常多年，NAFLD诊断明确，血糖长期控制不达标，空腹血糖持续>6.0 mmol/L，且患者有减少用药频次、提高生活水平的意愿，综合考虑，调整降糖方案为司美格鲁肽每周1次注射。调整方案后患者空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C和内脏脂肪量及VFA水平均明显下降，HDL-C水平明显上升，说明司美格鲁肽能有效降低肥胖或超重T2DM患者的血糖并兼有改善血脂谱功效。
此外，司美格鲁肽还呈可剂量依赖性地显著降低血清ALT活性，降低超敏C反应蛋白水平，通过刺激GLP-1受体和减轻炎症从而改善肝脏脂肪变性［10-11］。近期一项临床试验评估了司美格鲁肽治疗320例确诊NAFLD患者的疗效和安全性，结果显示，给予司美格鲁肽不同剂量治疗72周后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者代谢指标及肝酶改善更显著，且与司美格鲁肽药物剂量相关，而在肝脏纤维化方面则没有明显改善，但也没有恶化［12］。回顾本例患者病史，糖尿病病程长、依从性不佳，同时多种口服药物不耐受，血糖控制不达标。且合并有脂肪肝，故在原有降糖药物治疗的基础上加用司美格鲁肽每周1次注射。调整治疗方案6个月后，患者的肝酶（AST、ALT）及脂肪肝指数均较前明显改善。此外，我们进一步通过影像学评估，采用LSM和CAP值评估其肝脏硬度及肝脏脂肪变程度。本例患者经过治疗后，LSM值由8.2 kPa降至7.5 kPa，肝纤维化分期维持于F2期。在本例中我们观察到由LSM值所定义的肝纤维化分期未见明显变化，考虑可能与多种因素导致LSM值升高有关：比如表现为ALT或胆红素水平升高的肝脏炎症活动度、高BMI、酒精摄入过量、进食等。该患者腹型肥胖，腰围>95 cm，同时存在ALT水平的升高，均会影响LSM值的测量，因此在本例患者中使用LSM值来评估其肝脏纤维化程度，具有一定的临床局限性。必要时完善肝活检以明确其肝纤维化分期。CAP能够敏感地检出5%以上肝脏脂肪变，并可通过CAP值半定量区分轻度肝脂肪变和中、重度肝脂肪变。本例患者CAP值从治疗前的320 dB/m降至285 dB/m，提示该患者肝脏脂肪含量较前减少。分析本例患者的整个治疗过程，司美格鲁肽可能存在与利拉鲁肽相似，甚至更强的改善肥胖T2DM患者肝酶和NAFLD的作用。后续需要进一步完善大型的随机对照试验来进一步证实，并探索其可能的作用机制。
综上，随着新型降糖药物的不断研发面世，可供糖尿病患者选择的药物也逐渐增多，更便捷、更平稳、更有效地控制血糖，成了大多数患者的选择。因此，对于同时合并有T2DM和NAFLD的患者，尤其超重或肥胖患者，可以考虑起始司美格鲁肽治疗。司美格鲁肽除强效降糖，改善血脂谱，还可减轻肥胖患者体重、体脂肪量，同时也能改善脂肪肝及肝脏代谢，从而改善肝功能，为该类患者实现糖尿病临床缓解和NAFLD减轻的双重获益提供可能，并且提高患者的依从性、治疗满意度和生活质量。
点评专家
臧丽 教授
解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员
北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书
解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长
国际糖尿病杂志青年编委、《Diabetes Care中文版》青年编委、《Endocrine Reviews中文版》青年编委
病例点评
该文稿报道了一例司美格鲁肽治疗合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肥胖2型糖尿病（T2DM）患者的成功案例。病例资料完整、诊疗思路相对清晰、治疗方案相对得当、撰写流畅、文献复习较充分。为肥胖T2DM患者，尤其是合并NAFLD患者的治疗提供了很好的示范作用。
NAFLD，现在又称之为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），与肥胖、高胰岛素血症及T2DM等密切相关，除生活方式干预外目前尚无理想的治疗药物。长效GLP-1RA司美格鲁肽在有效降糖同时能够减轻体重、降低血压、改善血脂紊乱，同时基础研究和临床研究均显示司美格鲁肽在NAFLD以及多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗中均有获益。本例病例同时合并有T2DM、肥胖、MAFLD，因此非常适合使用司美格鲁肽治疗，且通过治疗取得良好疗效。司美格鲁肽的降糖、代谢改善及心肾保护作用在1.0 mg、1次/周时效应要优于0.5 mg、1次/周，因此该患者后续建议使用1.0 mg、1次/周。
文稿中尚存在一些小的不足。例如，第一诊断应为T2DM，其次才是糖尿病合并的各种并发症及合并症；该患者体型肥胖、胰岛功能不差，因此在改善高糖毒性后建议停用基础胰岛素、二甲双胍及司美格鲁肽剂量加量；该病例首先是一个T2DM，其次是NAFLD，且司美格鲁肽治疗的适应证为T2DM，对NAFLD尚未获得适应证批准，因此该病例的治疗首先是使用司美格鲁肽治疗T2DM使血糖和体重获益，同时在NAFLD中获益。
