点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
作者：王玲 缪洪芸 何宁 朱秋汶
单位：重庆大学附属江津医院内分泌代谢科
病例汇报专家
王玲
重庆大学附属江津医院内分泌代谢科主治医师
现任重庆医学会糖尿病学分会青年委员
重庆医药高等专科学校外聘教师
摘要
回顾性分析1例在重庆大学附属江津医院内分泌代谢科就诊的儿童起病的青年肥胖2型糖尿病患者使用司美格鲁肽治疗的过程并进行文献复习。患者为18岁男性，因“口干、多饮5年余，加重1个月”入院。既往胰岛素每日多次皮下注射治疗，血糖难以控制，在使用胰岛素泵治疗后，逐步简化治疗方案为司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）+德谷胰岛素（16 U，1次/d）+二甲双胍（1 g，2次/d）+达格列净（10 mg，1次/d），血糖控制良好，体重下降，患者满意。司美格鲁肽除了降糖外，还能降低体重、血压，改善脂代谢紊乱，降低心血管事件发生风险，且其1周1次注射方便，提高了患者依从性，在有效血糖控制的同时，也推荐作为长期治疗的手段。
随着社会经济的快速发展和生活方式的改变，糖尿病患病率急剧增加，2021年我国成人糖尿病患者为1.41亿，预测到2045年患病人数将达到1.744亿［1］。而随着儿童及青少年肥胖的增多，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）在此类人群中也表现出明显的上升趋势。我国一项多中心研究及浙江地区的调查均显示，儿童及青少年T2DM患病率呈明显上升趋势［2-3］，与成人T2DM不同的是，儿童的胰岛β细胞功能衰减的速度更快，更早出现糖尿病并发症［4］。因此，有效的血糖控制对延缓其糖尿病并发症的发展尤为重要。司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），通过激动胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时具有改善胰岛素分泌缺陷，改善血管内皮细胞等多种生物学作用，对T2DM患者的心血管结局具有显著获益。我们报道1例儿童起病、既往胰岛素每日多次皮下注射治疗，血糖难以控制的青年肥胖T2DM患者，期望为更多的同类患者提供参考。
患者 男，18岁，因“口干、多饮5年余，加重1个月”入院。入院前5年余，患者无明显诱因出现口干、多饮症状，每天饮水约3 000～4 000 ml，多尿，小便次数及尿量均较前增多，尿量约3 500 ml/d，夜间小便2～3次/晚，多食，无明显体重减轻，无四肢肢端麻木，无皮肤瘙痒、视物模糊，无畏寒、发热，无劳力性呼吸困难，无间歇性跛行、双下肢水肿，于重庆儿童医院测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）10 mmol/L以上（具体不详），诊断为T2DM，予以二甲双胍（1 g，2次/d）联合三餐前门冬胰岛素（6 U，3次/d）及睡前地特胰岛素（16 U，1次/d）强化降糖治疗，出院后患者不能坚持规律用药，自测FPG波动在10～15 mmol/L之间，未监测餐后血糖，未规律门诊随访，并自行调整胰岛素方案为门冬胰岛素30早餐前20 U，晚餐前30 U，睡前甘精胰岛素20 U治疗。1个月前患者感口干、多尿加重，每天饮水约4 000~5 000 ml，多尿，小便次数及尿量均较前增多，偶感双下肢肢端麻木、皮肤瘙痒，无间歇性跛行、肢体活动障碍，无视物模糊、飞蚊症，偶测FPG波动在11 mmol/L左右，无腹痛、恶心、呕吐及进食量明显改变。患者为求进一步诊治收入重庆大学附属江津医院内分泌代谢科。患者5年前因骨肉瘤伴肺转移于北京大学附属医院行“右膝关节置换术及放化疗”治疗，术中输血200 ml。无长期使用糖皮质激素等药物史，无胰腺炎病史，否认高血压、心脏病、消化性溃疡等其他慢性疾病史，否认肝炎、结核等传染病病史，否认药物食物过敏史。无吸烟饮酒嗜好。出生时情况：足月顺产，出生时体重4.1 kg。现为在校学生，学习成绩一般。家族中母亲患T2DM。
入院查体：身高163 cm，体重75 kg，体重指数28.23 kg/m2，腰围98 cm，臀围96 cm。生命体征正常，神志清楚，精神可，体型肥胖，浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹无阳性体征。无黑棘皮征、向心性肥胖、紫纹及肢端肥大，双侧足背动脉搏动正常，双下肢无水肿。双下肢痛觉、温度觉、震动觉正常，病理征未引出。
入院后完善辅助检查，结果如下。（1）常规实验室检查：血常规、粪便常规及隐血未见异常，尿常规：尿蛋白－，尿糖3+。血酮0.78 mmol/L，甘油三酯1.95 mmol/L（参考值≤1.7 mmol/L），总胆固醇7.73 mmol/L（参考值≤5.18 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇5.63 mmol/L（参考值≤3.37 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇1.48 mmol/L（参考值0.80~1.80 mmol/L），血尿酸524 μmol/L（参考值208~428 μmol/L）。肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、血凝分析未见异常。（2）甲状腺相关检查：甲状腺功能、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体未见异常，甲状腺彩色多普勒超声检查：甲状腺径略偏小，实质回声欠均质（请结合实验室检查）。（3）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）11.5 %，FPG 18.34 mmol/L，胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。C肽释放试验结果见表1。（4）并发症筛查：尿微量白蛋白/肌酐比值38.75 mg/g（参考值<30.00 mg/g），颈部动脉血管彩色多普勒超声检查提示头臂干分叉处斑块形成（0.81 cm×0.19 cm强回声斑附着），心电图、肌电图、眼底检查未见异常。（5）其他影像学检查：腹部彩色多普勒超声检查提示脂肪肝。心脏彩色多普勒超声检查提示主动脉瓣反流（轻度），左室收缩功能测值正常。骨密度：双髋骨密度正常，腰椎骨量丢失。胸部正侧位X线片示心肺未见异常。
诊断：结合病史及检查结果，患者明确诊断为T2DM、脂肪肝、混合型高脂血症、动脉粥样硬化、高尿酸血症。
治疗：患者儿童时期起病，慢性病程，体型肥胖，有口干、多饮症状，多次测FPG≥7.0 mmol，随机血糖≥11.1 mmol/L，符合糖尿病诊断标准，结合其C肽释放试验结果，糖尿病分型诊断为T2DM。患者入院时FPG及HbA1c均明显增高，有胰岛素强化降糖治疗指征，给予胰岛素泵强化治疗，根据血糖逐步调整胰岛素剂量。患者合并肥胖，存在明显胰岛素抵抗，予以加用二甲双胍（1 g，2次/d）、达格列净（10 mg，1次/d）降糖治疗。患者合并脂代谢紊乱，加用阿托伐他汀钙（20 mg，1次/d）降脂治疗，合并高尿酸血症，给予非布司他（20 mg，1次/d）治疗。患者经胰岛素泵治疗后，血糖较入院时明显改善，但每日胰岛素剂量达64 U，考虑患者T2DM合并肥胖，胰岛素剂量大，且不能坚持每日多次胰岛素注射，遂于患者入院第7日停用胰岛素泵后，给予德谷胰岛素（32 U，1次/d）、格列美脲（6 mg，1次/d）、司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周），并继续联合二甲双胍（1 g，2次/d）、达格列净（10 mg，1次/d）降糖治疗。患者血糖控制良好，用药期间无明显胃肠道不良反应。于住院第11天出院，出院时复查尿微量白蛋白/肌酐比值正常。出院后1周将司美格鲁肽加量至0.5 mg（1次/周），德谷胰岛素减量至24 U（1次/d）。
随访：患者用药依从性好，且整体血糖控制良好，出院后3个月随访，用药方案简化为司美格鲁肽0.5 mg（1次/周），德谷胰岛素16 U（1次/d），二甲双胍1 g（2次/d），达格列净10 mg（1次/d），血糖控制良好，测体重为70.2 kg，较入院时体重下降4.8 kg。
近年来，青少年T2DM的患病率正持续上升，美国青少年T2DM的患病率从2001年的34/100 000增长到2017年的76/100 000，相对增加了95.3% ［5］，我国也呈明显上升趋势。由于肥胖在1型糖尿病患儿中并不少见，有时儿童和青少年糖尿病的1型糖尿病和T2DM难于鉴别。针对本例患者，其糖尿病病史5年，虽起病时相关诊疗资料不详，但患者无自发酮症倾向，入院后查C肽提示胰岛功能未完全缺乏，糖尿病自身抗体均阴性，故其T2DM诊断明确。
本例患者既往使用每日多次胰岛素皮下注射联合二甲双胍治疗，依从性差且血糖控制不达标，根据《美国糖尿病学会儿童和青少年糖尿病护理标准2023》推荐，如二甲双胍联合或不联合胰岛素治疗血糖无法控制达标，对≥10岁、没有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病史及家族史的青少年T2DM患者应考虑使用GLP-1RA［6］。本例患者糖尿病病程较长，体型肥胖，高糖毒性伴胰岛素抵抗导致胰岛素治疗用量大，而长期大剂量胰岛素治疗又会导致体重进一步增加。针对这类患者，《中国超重/肥胖医学营养指南（2021）》也推荐使用GLP-1RA，此外还推荐二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂，在有效控制血糖的同时可使糖尿病患者体重下降［7］。司美格鲁肽作为长效GLP-1类似物，与天然GLP-1有94%的氨基酸序列同源性，其微小的结构修饰使其不易被二肽基肽酶Ⅳ降解，并且通过增加与白蛋白的亲和力，延长了循环半衰期，可以实现1周1次用药。故本例患者入院后我们选用胰岛素泵强化降糖，积极解除高糖毒性后，逐步调整为能减轻体重的口服药物联合基础胰岛素及司美格鲁肽治疗，在有效降糖减重的同时，减少患者注射次数，提高了依从性。
在改善血糖方面，司美格鲁肽疗效显著。SUSTAIN China研究结果显示，在中国人群中，司美格鲁肽可显著减低HbA1c，最高降幅达1.8 %，且低血糖发生率极低［8］。与其他GLP-1RA相比，司美格鲁肽在降低体重方面疗效更为优异［9］。同样来自SUSTAIN China研究数据显示，司美格鲁肽0.5 mg组可使中国人群体重降低3.1 kg（－4.2%），1.0 mg组可减重4.0 kg（－5.4%）［8］。在SUSTAIN 5研究中发现，在基础胰岛素治疗中加入司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的HbA1c和体重，低血糖风险低，安全性与其他GLP-1RA相似［10］。2023年3月30日，欧洲药品管理局网站显示，司美格鲁肽用于12岁及以上青少年体重管理的上市申请获得批准，推荐可用于≥12岁的肥胖和体重>60 kg的青少年的体重管理。司美格鲁肽于2021年4月于我国批准上市，目前尚未确立在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性，尚无此类药物在肥胖的青少年2型糖尿病患者中应用的前瞻性研究。本例患者使用基础胰岛素联合司美格鲁肽治疗，血糖达标的同时未出现低血糖。减少胰岛素剂量的同时减轻了患者体重，患者得到了满意的治疗效果。
本例患者儿童起病，糖尿病病程5年，现已合并动脉粥样硬化、肥胖、高尿酸血症、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪性肝病等多种心血管危险因素，且存在一过性尿微量白蛋白尿，在选择降糖药物的同时，还应兼顾患者的心肾结局。研究显示，无论基线心血管风险如何，司美格鲁肽都可以显著减低T2DM患者主要心血管不良事件风险和非致死性卒中风险［11-12］。同时，司美格鲁肽能降低新发肾病发生率及肾病进展率，显著减少肾脏风险达36 %，改善肾脏结局［13］。对本例患者启用GLP-1RA治疗，还有助于改善患者疾病远期预后。
综上所述，对T2DM的管理，应采取以“患者为中心”的综合管理策略，包括血糖、血压、血脂、体重的管理，还应兼顾患者的依从性、药物方案的简便性及远期心肾获益等多方面因素制定治疗方案。司美格鲁肽为我们提供了一种T2DM综合管理的有效手段，在强效降糖的同时能兼顾患者减重、降脂及心血管远期获益，且每周1次注射提高了患者依从性，值得临床推广。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
王爱红 教授
中华医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组委员
中国老年保健医学会骨质疏松分会常委
全军内分泌协会青年委员会副主任委员
北京医学会内分泌分会委员兼学术秘书
中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志通讯编委，中华健康管理学杂志，中国全科医学审稿人，Translational Surgery青年编委，Diabetes Care中文版青年编委
病例点评
本病例报告了司美格鲁肽治疗1例儿童起病的青年肥胖T2DM患者的临床探索。儿童和青少年糖尿病患者目前仍以1型糖尿病（T1DM）为主，但随着超重/肥胖儿童的增多，儿童和青少年早发2型糖尿病（T2DM）发病率呈逐年上升趋势。儿童和青少年早发T2DM在诊断上主要需注意与T1DM和特殊类型糖尿病鉴别。该患者儿童起病，病程5年，体型肥胖，无自发酮症倾向，胰岛自身抗体阴性，胰岛功能尚可，支持T2DM诊断。在治疗方面，该患者合并高脂血症、高尿酸血症等多种心血管危险因素，有大动脉粥样硬化表现，作者在基础胰岛素的基础上联用司美格鲁肽、达格列净、二甲双胍，有力降糖的同时兼顾减重、保护心肾功能，同时使用了降脂、降尿酸药物治疗，做到了治疗规范，综合管理。
在类似疾病的诊疗过程中，需要注意以下几点：
1.全面干预、综合管理：儿童和青少年糖尿病患者往往体型肥胖，合并高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝等多种代谢性疾病，除了血糖控制外，应注意对体重和其他代谢性疾病的综合管理。
2.重视远期获益：与成人T2DM相比，儿童起病的T2DM患者胰岛β细胞功能衰减的速度往往更快，降糖治疗难度更大，更早出现糖尿病并发症，心血管风险高，因此早期良好的血糖控制对于儿童和青少年早发T2DM患者尤为重要，建议选择以改善心肾结局为目的的治疗策略，提高患者的长期生存质量。
3.注意司美格鲁肽适应证：SUSTAIN系列研究证实司美格鲁肽在强效降糖的同时，兼具减重、心肾获益、改善血脂等作用。2022年STEP TEENS研究结果显示，司美格鲁肽对12～17岁的青少年肥胖患者具有良好的减重效果和较好的耐受性，2023年3月欧洲药品管理局批准了司美格鲁肽用于12岁及以上青少年的体重管理，但是目前我国批准司美格鲁肽用于成人的血糖和体重管理，尚未确立在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性，因此临床需注意适应证的掌握。
4.个体化治疗：制定治疗方案时，在达到良好降糖效果同时，兼顾体重、远期心肾获益，结合患者的依从性、治疗方案的简便性、患者经济条件等因素，选择个体化的治疗策略。
总的来说，该病例资料完整，诊疗思路清晰，治疗规范，但文献复习可更加充分。该病例对儿童起病的青年肥胖T2DM患者的治疗有较好的参考价值。
作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com
