【经验分享】移植后糖尿病患者的诊治分享1例

作者：姜汝洁  孙亚楠  王芳

单位：青岛大学附属医院内分泌科

摘要

胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，主要由回肠远端、结肠近端和迷走神经的L细胞分泌，具有降糖作用。而天然的GLP-1半衰期很短，1~2 min即可被二肽激肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）快速分解^［1］，司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），其结构与天然的GLP-1具有高达94%的氨基酸序列同源性，半衰期可延长至7 d^［2］，主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的^［3］。目前我国关于司美格鲁肽对于晚期肾病或者肾移植患者的研究相对较少，经验十分有限。但国外多项研究证明，GLP-1RA的应用可减少2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者新发蛋白尿的风险，延缓估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降^［4-5］。我们报道司美格鲁肽治疗移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）患者1例，旨在为临床实践提供经验参考。

患者  男，35岁，主因“口干1年，发现血糖升高2 d”入院。患者1年前出现口干，无多饮、多尿，自测指尖空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）正常，未重视。近20 d口干明显加重，伴多饮、多尿、视物不清，测FPG为11.9 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）9.2%，尿糖3+，为进一步诊治收入青岛大学附属医院内分泌科，明确诊断为PTDM。其间患者无手足麻木，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无胸闷、憋气，无体重下降。精神、食欲好，大便正常，小便泡沫较多，体重无明显增减。

既往史：既往肾移植术后21年，平素口服醋酸泼尼松（5 mg，1次/d）治疗，高血压病史20余年，予盐酸地尔硫卓（60 mg，2次/d），缬沙坦胶囊（80 mg，1次/d）控制血压，测血压波动于（145~155）/（90~100）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），否认心脏病、脑血管疾病史，否认甲状腺髓样癌病史，“磺胺类药物、酒精”过敏史，吸烟10余年，约2支/d，否认饮酒史，父母均患糖尿病，否认冠心病及甲状腺髓样癌家族史。

体格检查：身高171 cm，体重67 kg，体重指数22.9 kg/m²。腰围95 cm，臀围100 cm，腰臀比0.95。腹型肥胖，甲状腺无肿大，心脏、肺、腹部查体无明显阳性体征，双下肢无水肿，病理征阴性。

实验室及辅助检查：（1）常规生化：总胆固醇6.81 mmol/L（参考值2.32~5.62 mmol/L），甘油三酯2.17 mmol/L（参考值0.30~1.92 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇4.03 mmol/L（参考值1.90~3.12 mmol/L）；尿液分析：尿蛋白+，葡萄糖4+，尿酮体阴性；血常规、电解质、传染性标志物4项检测、血钙测定、血磷测定、CK和CK-MB测定、血镁测定均未见明显异常。（2）甲状腺相关指标：未见明显异常。（3）糖尿病相关检查：HbA_1c 9.5%（参考值4.0%~6.0%）；抗人胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性；空腹和餐后胰岛素、C肽水平结果如下：0、60、120 min胰岛素分别为4.94、16.11、10.92 μU/ml（空腹胰岛素参考值5~25 μU/ml），0、60、120 min C肽分别为1.56、3.16、3.09 ng/ml（空腹C肽参考值1.1~4.4 ng/ml）；24 h尿蛋白定量272 mg/L（参考值0~140 mg/L）；尿微量白蛋白/肌酐比值426.92 mg/g（参考值0~30.00 mg/g）；肌酐140 μmol/L（参考值31~132 μmol/L），eGFR 59.21 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1 [参考值80~120 ml·min^-1·（1.73 m2）^-1]；肌电图、眼底检查：未见明显异常。影像学检查：消化系统超声提示肾移植术后；颈部血管超声、甲状腺超声未见明显异常；下肢血管超声提示左下肢动脉斑块形成。

诊断：PTDM、糖尿病周围血管病、肾移植状态、移植肾功能不全、高脂血症、高血压2级。

治疗：入院后给予胰岛素泵（基础量14 U，三餐前4 U）强化治疗2周，联合阿卡波糖（100 mg，3次/d）口服降糖，因钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibition，SGLT2i）不依赖于胰岛素，可减少蛋白尿，改善慢性肾病患者预后，故给予达格列净（5 mg，1次/d）降糖治疗，逐渐过渡为基础胰岛素甘精胰岛素10 U睡前皮下注射联合阿卡波糖、达格列净口服治疗，因血糖控制良好出院，嘱其规律监测血糖，定期随诊。后患者出现尿频、尿急等尿路刺激症状，考虑为应用达格列净导致，故停用该药。因患者存在高血压、高脂血症、腹型肥胖、动脉粥样硬化等心血管疾病危险因素，结合血糖控制欠佳，尿蛋白较高，为降低尿蛋白，减轻体重，改善血脂，提高依从性，改用司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）皮下注射，2周后因血糖波动大，改为司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）皮下注射联合阿卡波糖治疗，患者用药后未出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应，血糖、蛋白尿、体重、体脂率、血压、血脂等均较前改善，患者虽体重下降但并未引起肌少症的发生发展，反而使四肢骨骼肌质量指数（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI）较前增加（表1），这表明司美格鲁肽的减重依赖于脂肪组织的减少，而不是骨骼肌质量的减少，可有效保证肌肉的质量和含量。

本例患者为PTDM，长期服用糖皮质激素治疗，因糖皮质激素可引起胰岛素抵抗，增加肝葡萄糖的产生，减少骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖摄取，可促使血糖升高^［6］。一项使用肾脏数据系统（United Renal Data System）的大规模研究得出结论，PTDM不仅是移植失败的强独立预测因子，也是总体死亡率的强有力预测因子^［7］。已有研究证明应用GLP-1RA治疗PTDM具有优越性，Halden等^［8］报道在12例患有PTDM的肾移植受者中，输注GLP-1恢复了对高血糖的异常胰高糖素抑制并改善了胰岛素分泌。在实体器官移植后患者（肾移植占81%）GLP-1RA的最大研究中，度拉糖肽治疗可显著减轻体重，还能减少对外源性胰岛素需求，且不会增加同种异体移植失败、恶性肿瘤、心血管疾病或全因死亡率的风险^［9］。此外，本例患者尿蛋白多年持续较高水平，有研究表明，我国18岁及以上人群糖尿病的患病率从2013年的10.9%增加到2018年的12.4%^［10］，同时合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和蛋白尿的患病率分别为27.1%和25.2%^［11］，因此我们应对PTDM合并蛋白尿的患者予以充分重视，同时避免肌少症的发生发展，提高患者生存质量。

达格列净是一种SGLT2i，已有研究表明，SGLT2i的使用可显著降低患者的蛋白尿水平，且在体重指数较高的患者中，其降低幅度更大^［12］。一项meta分析表示，应用SGLT2i可显著增加生殖器感染、尿路感染和低血压的风险^［13］，本例患者应用达格列净后即出现明显尿频、尿急等尿路刺激症状，考虑应用SGLT2i不耐受。根据糖尿病指南推荐：对于SGLT2i不耐受或有禁忌的患者可选择用GLP-1RA。近年来全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽具有良好的降糖疗效和安全性，对SUSTAIN1~7研究的事后分析发现，司美格鲁肽能显著降低T2DM患者的尿蛋白水平，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者尿蛋白水平降幅最大（可达50%）^［14］。结合患者病情、心血管疾病高危因素、肾移植状态及合并CKD，调整方案为司美格鲁肽联合阿卡波糖治疗，用药90 d后患者24 h尿蛋白定量由272 mg/L降至205 mg/L，eGFR由57.08 ml·min^-1·（1.73 m2）^-1升至64.58 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，追问在家自测血压多在130/80 mmHg以下，表明应用司美格鲁肽后蛋白尿水平、肾功能及血压均较前有所改善，此外，本例患者在体重、体脂率、血脂等方面也取得满意的效果。

肌少症是一种骨骼肌质量及力量进行性下降的临床现象，可导致患者体能下降、生活质量下降甚至死亡等不良后果，其与糖尿病同为增龄性疾病，两者常伴发。研究发现，T2DM患者肌少症的发病率较普通人增加2～4倍^［15］，其机制可能为胰岛素作用受损导致蛋白质合成减少和蛋白质降解增加，从而降低肌肉质量和力量^［16］。近年来，有研究发现，GLP-1RA在改善血糖、减重的同时，也具有增加骨骼肌质量、改善肌萎缩的作用^［17］，其可增加骨骼肌血流量，通过AMP活化的蛋白激酶激活葡萄糖进入骨骼肌，从而促进肌肉合成，减少分解。本例患者用药前后经双能X线法成分测定，体脂率由19.3%降至15.2%，ASMI由9.2 kg/m²升至10.0 kg/m²，骨密度（body mineral density，BMD）测定T值由0.9变为1.0，表明应用司美格鲁肽后可增加骨骼肌含量，有效保持肌肉质量，且未增加骨质疏松及骨折风险。

司美格鲁肽作为一种新型的长效GLP-1RA，每周1次的注射频率，大大提高了患者的依从性，同时其皮下注射后的代谢方式类似于大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此用药不受肝肾功能的影响，安全性较高^［2］。一项Meta分析显示司美格鲁肽降低HbA_1c和FPG的效果明显优于各种SGLT2i^［18］，在长效的GLP-1RA的研究中发现，司美格鲁肽的降糖疗效明显优于度拉糖肽、利拉鲁肽^［19］。主要降糖机制为显著改善β细胞功能，增加胰岛素的生物合成，同时抑制胰高糖素的分泌^［20］；抑制肝糖输出及肝内脂质合成，增加肝脏胰岛素敏感性^［21］；延缓胃排空^［22］，减少食物摄入，使血糖达标的同时，还起到降低体重的作用。一项临床研究表明，司美格鲁肽减轻肥胖患者的体重和脂肪的同时，能有效保持肌肉质量和力量^［23］，避免了肌少症的发生。此外，司美格鲁肽葡萄糖浓度依赖性降糖机制使其低血糖的发生风险降低^［19］，SUSTAIN 1研究显示，司美格鲁肽单药治疗的受试者中均未观察到严重低血糖事件的发生^［24］。本例患者应用司美格鲁肽90 d后HbA_1c由6.8%降至5.9%，体重下降10 kg，且无低血糖事件发生，充分体现其降糖、减重的优越性。

除了显著降糖外，司美格鲁肽还可用于治疗T2DM的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE），在一项随机对照试验中，司美格鲁肽组的MACE发生率显著低于安慰剂组^［25］，2021年我国批准了司美格鲁肽的心血管适应证，即适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP‑1RA周制剂。此外，T2DM通常合并高体重、高血压、高血脂、腹型肥胖等多种心血管危险因素。在我国，糖尿病患者中肥胖和超重的比例超过50%，SUSTAIN China研究证实，在中国人群中司美格鲁肽显著减重达4.0 kg，且治疗30周后可显著缩小T2DM患者腰围^［26］，其抑制食欲、增加饱腹感、减少对高脂肪食物的渴望是减重作用的主要机制^［27］。SUSTAIN 3研究显示，司美格鲁肽可减少体重达6.5 kg，使收缩压降低高达7.3 mmHg^［28］，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平，有效减少腰围。本例患者应用司美格鲁肽后血脂、血压等指标均较前好转，证实其对心血管的有效保护作用。

综上，PTDM对移植后感染、心血管事件和死亡率具有很大的负面影响，多年来，胰岛素一直是PTDM的主要治疗方法，但本例PTDM患者应用司美格鲁肽除了降糖、减重作用显著之外，还能有效保持肌肉含量和质量，未增加骨质疏松及骨折风险，同时降低其蛋白尿、保护肾脏，从多方面实现对心血管的保护作用，且降低低血糖的发生风险，达到综合获益的目的。本例患者的诊疗经过提示我们，司美格鲁肽对PTDM合并CKD的患者是一种安全、有效的选择，这在提高治疗依从性和整体生活质量方面为PTDM提供了前景。

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