点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
作者：杨莉 王转平
单位：兰州市城关区人民医院内科 兰州大学第二医院内分泌代谢科
病例汇报专家
王转平
兰州大学第二医院内分泌代谢科副主任医师，讲师，硕士研究生
毕业于兰州大学，曾赴上海交通大学附属瑞金医院进修学习，长期从事内分泌代谢科临床工作
发表CSCD1篇，参与甘肃省科技计划项目1项
摘要
报道1例在兰州大学第二医院内分泌代谢科住院的成人隐匿性自身免疫糖尿病患者，在进行胰岛素强化治疗后，转换为司美格鲁肽治疗，并取得了良好治疗效果的诊疗过程。患者为26岁女性，主因“发现血糖升高7个月余”入院。患者因髌骨脱位在骨科行手术治疗，发现血糖升高（空腹血糖16 mmol/L，餐后2 h血糖21 mmol/L），诊断为2型糖尿病，在围术期行胰岛素泵治疗，术后给予“精蛋白锌重组赖脯胰岛素早12 U、中10 U、晚18 U”强化治疗方案。患者每日注射胰岛素的剂量较大，且血糖控制欠佳，伴有肥胖，就诊于我科门诊后，完善专科检查，明确诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病。调整为司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）、阿卡波糖50 mg（3次/d）、达格列净10 mg（1次/d）、吡格列酮二甲双胍（15 mg∶500 mg）（2次/d）口服药物治疗后，患者血糖控制平稳，体重得到改善，患者满意。
本例患者为青年女性，病史时间较长，结合患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平、“三多一少”症状、糖化血红蛋白、BMI、胰岛功能以及未见自发酮症酸中毒发病，多考虑为T2DM。然而，在进行专科检查时，发现糖尿病自身抗体为阳性，且在停止胰岛素治疗，转换为GLP-1RA联合口服药物治疗后，血糖控制平稳，不依赖于胰岛素治疗，故而明确诊断为LADA。LADA在所有成人发病型糖尿病患者中占比在2%~12％。在糖尿病患者中，LADA具有成年后起病，并兼具有1型糖尿病和T2DM的部分特征，包括胰岛自身抗体阳性及诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，是我国成人自身免疫糖尿病中最常见的类型。LADA是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，发病机制与1型糖尿病相似，由于糖尿病自身免疫抗体将导致胰岛β细胞遭受缓慢破坏。LADA的病理学特征为组织中多种炎性细胞浸润，而出现胰岛自身抗体是LADA的特异性表现。包括GADA、IA-2A、IAA及锌转运蛋白8抗体等。其中，约90%的LADA患者GADA阳性，LADA-1型为GADA高滴度阳性，占所有LADA患者的25%，其余75%为LADA‑2型，表现为GADA低滴度阳性，而LADA-2型在起病后5年内，大部分患者的GADA会转阴。随着时间的延长，在此后的病程中，这些患者的胰岛功能下降速度与T2DM患者无明显差别［1-3］。其余自身抗体，如：IAA及IA-2A等在LADA患者中敏感性相对较低。
GLP-1主要由后脑神经元和肠道L细胞分泌，GLP-1受体表达于大脑、心脏、肺脏、胰腺、肾脏及胃肠道。本例患者发病时，血糖升高明显，并处于围术期，遂给予了胰岛素泵强化治疗，缓解了高血糖导致的毒性作用，血糖控制平稳；出院后为了进一步巩固疗效，促进术后伤口的愈合，继续预混胰岛素联合口服药治疗3个月余。考虑患者合并肥胖，且血糖控制并未完全达标，糖化血红蛋白水平>7%，调整为“德谷胰岛素联合口服药物”治疗，患者的血糖及糖化血红蛋白水平达标，体重较前有所下降，但BMI仍提示肥胖，为了使患者的血糖控制平稳，体重得到进一步有效控制，提高患者的依从性，提升生活质量，我们选择停止胰岛素治疗，并减少了口服药物，加用了司美格鲁肽0.5 mg皮下注射，1次/周治疗的方案。在后续的随访过程中，患者加强饮食控制及适当运动，在严格生活方式管理的基础上，经过司美格鲁肽联合口服药物治疗后，血糖控制平稳，体重较前明显减轻，1个月后体重减轻约5 kg，且未出现低血糖。目前根据患者血糖水平已调整降糖方案为司美格鲁肽0.5 mg皮下注射（1次/周）、达格列净10 mg（1次/d），血糖水平维持在正常范围，患者对治疗效果满意。
GLP-1RA是新型的降糖药物。1983年Graeme Bell及其同事在进行哺乳动物胰高糖素基因克隆和测序的工作中，鉴别出GLP-1［4］；1992年，John Eng博士从希拉毒蜥唾液中分离出Exendin-4，是GLP‐1受体的完全激动剂，并能产生促胰岛素分泌的作用［5］，因此，GLP-1RA从结构和基础上分为两大类，包括基于GLP-1结构的制剂和基于Exendin-4结构的制剂。其发挥降糖作用的独特机制包括以下两个途径。（1）触发途径：葡萄糖浓度升高刺激胰岛素分泌：生理状态下，葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运体2进入β细胞内，通过三羧酸循环代谢产生腺嘌呤核苷三磷酸，腺嘌呤核苷三磷酸与二磷酸腺苷比例升高，使钾离子通道关闭，钙离子通道开放，含有胰岛素的囊泡胞吐；（2）放大途径：GLP-1RA作用下，上述途径放大。GLP-1RA与β细胞上的GLP-1受体结合，使腺苷酸环化酶活化，使环磷酸腺苷水平升高，环磷酸腺苷进一步激活蛋白激酶A和环磷酸腺苷激活的交换蛋白，增强钙离子促进胰岛素囊泡胞吐的作用，从而放大原有的触发途径。主要通过以下8种器官靶点产生作用：（1）胰岛α和β细胞：抑制胰高糖素的分泌；改善β细胞功能，增加胰岛素的生物合成［6］；（2）肝脏：抑制肝糖输出，增加肝脏胰岛素敏感性，减少脂肪变性［7］；（3）胃肠道：延缓胃排空［8］；（4）脂肪组织：增加脂肪组织胰岛素敏感性［7］；（5）心血管：抗动脉粥样硬化，改善内皮功能，抑制炎症反应，减少梗阻或损伤面积［7］；（6）肾脏：促进尿钠排泄［6］；（7）大脑：抑制食欲，减少食物摄入，增加饱腹感［6,9］；（8）肌肉：增加肌肉组织对胰岛素的敏感性［10］。SUSTAIN系列研究中，中国队列研究结果显示：司美格鲁肽总体呈剂量依赖性高效达标，1.0 mg最高达标率可达86%，降低HbA1c最高达1.8%，司美格鲁肽总体呈剂量依赖性降低空腹血糖水平，1.0 mg降空腹血糖最高达2.8 mmol/L，司美格鲁肽周制剂显著降低平均7点血糖和餐后血糖增幅；司美格鲁肽显著减重，1.0 mg剂量减重效果更强，最高达5.5 kg，改善收缩压方面，1.0 mg剂量降低收缩压达7.1 mmHg［11］。此外，研究结果也显示，司美格鲁肽降低血糖的同时，在体重管理、血压血脂达标以及“三高”复合终点达标率方面，也获得了明显的提升［12-13］。大型荟萃分析显示，GLP-1RA的不良事件以胃肠道事件为主，以恶心最为常见，多呈轻中度、一过性，并且常随时间推移逐渐降低［14-15］。临床试验验证司美格鲁肽周制剂促进胰岛素分泌依赖于葡萄糖浓度［16］，因此，低血糖的发生风险非常低，安全性较高，常作为临床用药参考的重要特征。
由于LADA的临床表型特点介于1型糖尿病和T2DM之间，具体表现在发病年龄、自身抗体及不依赖于胰岛素治疗方面。因此其治疗方式与T2DM有很大区别。相比于T2DM，LADA的胰岛功能衰退速度更快，为T2DM患者的3倍，最终需要胰岛素治疗。因此，早期诊断和治疗LADA，对于保留残存的胰岛β细胞功能，避免胰岛功能衰竭，进一步延缓并发症的发生发展具有实际意义。基于司美格鲁肽多器官、多靶点的作用机制，其中，对胰岛β细胞产生的影响，主要为能够改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素合成，与此同时，司美格鲁肽兼具有降糖、降压、减重、调脂、降低主要心血管不良事件风险及延缓肾功能衰退等多种临床获益，在糖尿病综合管理中发挥了重要的作用。
综上所述，目前对于糖尿病患者的管理，强调以患者为中心，通过全面筛查和评估，进行个体化诊疗。在诊疗方案的制定过程中，治疗药物的有效性、低血糖的风险、体重的影响以及心血管和肾脏等的影响成为重点考虑的方面。司美格鲁肽通过多种降糖机制，多管齐下，安全性良好，已在T2DM患者中获得了良好的治疗效果，但是，在LADA患者中的临床应用资料较少，基于司美格鲁肽在糖尿病综合治疗中的多重获益，期待将来也能够在LADA患者的治疗中获得良好的疗效。
参考文献略
点评专家
蔡晓凌 教授
北京大学人民医院内分泌科主任医师，博士研究生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员
中华医学会糖尿病学分会教育学组委员
北京医学会糖尿病分会委员
中国女医师学会糖尿病专委会委员
中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员
中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专委会副主任委员
中华糖尿病杂志通讯编委
中华医学杂志英文版通讯编委
中国糖尿病杂志编委
病例点评
本病例特点为，青年女性，糖尿病病史7个月，糖尿病病程短，围手术期诊断糖尿病并使用胰岛素强化治疗方案。该患者空腹C肽水平正常，但是胰岛自身免疫抗体IAA及IA-2A均阳性，诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）。患者体型肥胖，尽管经过胰岛素强化治疗后血糖控制好，但是针对患者体重管理，同时考虑到增加患者治疗依从性，给予转换为司美格鲁肽每周一次皮下注射联合口服降糖药物治疗，并取得了良好治疗效果。本例患者的特点在于针对LADA患者的临床表型特点选择个体化治疗方案，相比于2型糖尿病，LADA患者的胰岛功能衰退速度更快，因此，保留残存的胰岛β细胞功能，避免胰岛功能衰退，进一步延缓并发症的发生发展，是LADA治疗的关键点之一。司美格鲁肽具有多器官、多靶点的作用机制，能够一定程度上改善胰岛β细胞功能，同时兼具改善血压、减轻体重、调节血脂、降低主要心血管不良事件风险以及延缓肾功能下降等多重临床获益，在糖尿病患者的综合管理中发挥了重要作用。
作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com
