【经验分享】2型糖尿病合并继发性不孕1例

作者：申红梅  陈双双  郭磊  卢从群  张秋萍  殷金萍  郭向阳

单位：信阳市中心医院内分泌科

摘要

糖尿病属于慢性代谢性疾病，随着糖尿病的全球流行，其在年轻女性的发病率持续增加。众所周知，糖尿病与生殖障碍密切相关，它可导致女性出现月经不规则、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）^［1］、生育能力下降^［2］、妊娠期并发症^［3］等问题，对女性生育带来严峻的挑战。糖尿病分型中常见的类型是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），约占全部糖尿病类型的90%以上^［4］。长期慢性高血糖、肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等可造成女性性激素水平异常，出现高雄激素血症，后者与高胰岛素血症可导致子宫内膜环境发生改变，受孕及着床率明显降低，进而使接受体外受精的比例大幅增加^［5］。针对这些临床困境，控糖、减重、恢复正常月经周期、提高受孕率等问题迫在眉睫，目前胰岛素增敏剂二甲双胍在女性生殖领域扮演重要的角色，作为目前降糖药物中的新星——胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）也在生殖领域崭露头角，GLP-1RA除降糖外，还发挥减重、降压、调脂、减轻炎症、改善内皮功能、缓解IR等多种功效，对存在IR的糖尿病育龄期女性大有助益，可以显著改善各种代谢指标，增加女性受孕率。我们报道1例应用GLP-1RA联合胰岛素增敏剂治疗T2DM伴继发性不孕患者，期望为后续类似患者的治疗提供参考。

既往史、个人史、家族史：蛋白尿4年，曾在武汉某三甲医院行肾穿刺检查，提示肥胖相关性肾病（肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化），未予特殊治疗，平素间断服用百令胶囊、金水宝等药物治疗（具体不详），未规律监测尿常规。否认手术、外伤史。对“阿司匹林”过敏，具体不详。无吸烟、饮酒嗜好。父亲患有T2DM。

近年来，随着我国二孩政策的实施和生育观念的改变，高龄、超重和肥胖的产妇明显增加，以及糖尿病的高发病率及高患病率，使整个围产期的管理更加复杂化。众所周知，糖尿病因循环中胰岛素水平异常和或血糖控制不佳，导致下丘脑-垂体-卵巢轴激素分泌异常、卵泡募集及卵子发育异常，进而导致生殖能力受损，出现月经不规则、高雄激素血症、多囊卵巢、卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）、卵子凋亡等风险，使高龄糖尿病患者妊娠变得异常艰难。

首先，从代谢指标异常层面分析，该患者目前状况，除降糖外减重、减轻IR、恢复正常的月经周期、改善代谢指标、增加受孕率等措施显得尤其重要，而能达到上述治疗效果的药物不多，除了吡格列酮二甲双胍，长效GLP-1RA是近年的重要研究和关注热点，其降糖作用强效、安全、持久^［6］，它还可有效减轻患者体重，改善IR。一个囊括8项随机对照试验的荟萃分析发现，GLP-1RA在改善IR方面比二甲双胍更有效——HOMA-IR、腹围、BMI均较治疗前明显下降^［7］。降糖方面，SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽降糖效果显著，可有效降低HbA1c水平，最高降幅达1.8%，HbA1c达标率高达86.1%，可帮助患者血糖尽快达标^［8］。控制蛋白尿方面，STEP 2研究的事后分析发现使用司美格鲁肽治疗第68周，相对于基线，安慰剂组的尿白蛋白/肌酐比值增加了18.3%，司美格鲁肽1.0 mg组和2.4 mg组尿白蛋白/肌酐比值分别降低了14.8%和20.6%^［9］，提示它可显著改善超重/肥胖成人T2DM患者的尿白蛋白/肌酐比值。减重方面，司美格鲁肽优越的减重效果令人瞩目，近期欧洲肥胖年会的一项研究显示，使用司美格鲁肽4年后仍能平均减重10%，提示其作用持久^［10］。本例患者流产后，渴望自然妊娠，想短期内怀孕，但受孕率低，虽多次拟行人工授精术，但均因卵泡发育不佳，导致成功率低，加上平素血糖控制差，HbA_1c不达标，合并非酒精性脂肪性肝炎及蛋白尿，在使用吡格列酮二甲双胍改善代谢指标的基础上，加用司美格鲁肽协同治疗，一方面可帮助患者血糖短期内达标，另一方面可减轻IR，改善脂肪肝及蛋白尿，减轻体重，提高受孕率。

其次，从月经不规则层面的分析，该患者体型肥胖，青春期后出现月经不规则，表现为月经推迟，又详细追问病史，患者平素脸部多发痤疮，头发稀少、出油多，曾使用复方短效口服避孕药有效，临床考虑患者存在雄激素性脱发、PCOS。PCOS是一种复杂的生殖内分泌代谢疾病。其病理生理机制与下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍、高雄激素血症和IR的相互作用、肾上腺内分泌功能障碍等相关。IR和高胰岛素血症是PCOS雄激素分泌高的主要原因。IR更是脂代谢紊乱、糖代谢异常、T2DM以及心血管疾病发生的最重要和最根本的原因^［11］。有研究表明，PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，与IR及糖代谢紊乱的发生相关^［12］。另外一项研究发现，对司美格鲁肽有反应的患者（体重减轻>5%，且效果持续），治疗6个月，体重平均减轻了11.5 kg，平均BMI从34.4 kg/m2降至29.4 kg/m²，约80%的有治疗反应的患者月经周期恢复正常^［13］，提示司美格鲁肽对先前生活方式调整无反应的肥胖PCOS患者体重的影响与月经周期正常化有关。此外，在应用GLP-1RA治疗的PCOS患者中还观察到HOMA-IR显著下降，睾酮水平下降、卵巢体积变小、月经频率增加，卵巢功能得到一定改善^［14-15］。基于以上证据，GLP-1RA逐渐被应用于PCOS患者的临床治疗^［16］。

再者，从继发性不孕层面分析，PCOS患者常出现异常子宫出血、继发性闭经、多毛、痤疮、雄激素脱发、不孕等一系列问题。近年来研究发现，PCOS患者发生早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI，40岁以前发生卵巢功能衰退）的风险增加，且PCOS患者经二甲双胍治疗可以降低发生POI的风险，提示两种疾病间可能存在一定的相关性。DOR是POI发生发展的前期阶段。Jin等^［17］分析了338例20~39岁中国PCOS患者的基础促卵泡生成素、黄体生成素、雌二醇、抗缪勒管激素，结果发现，PCOS患者中有16.9%合并DOR，高于既往报道的体外受精-胚胎移植人群的DOR发生率12%；临床上通常使用抗缪勒管激素<1.1 μg/L作为DOR的标准^［18］。该患者存在PCOS，月经周期不规律，稀发排卵或无排卵，且PCOS病史长，抗缪勒管激素水平低，促卵泡生成素偏高，提示患者存在DOR，这就可以解释患者月经周期变短、妇科彩色超声无PCOS经典的多囊性改变的原因，也可以解释患者受孕率低的原因。经过一段时间生活方式的干预、吡格列酮二甲双胍、司美格鲁肽等药物的使用，使患者体重明显下降，各种代谢指标趋于正常，患者PCOS、DOR得到控制，极大提高人工授精术的成功率，以至于患者最后成功受孕。然而，妊娠开始意味着又要迎接新的挑战，降糖方案需要重新调整以及如何在整个孕期维持代谢指标的正常是医生临床决策中面临的新问题。

综上，本例患者的诊疗经过提示我们，新型长效GLP-1类似物，如司美格鲁肽对于以IR为中心的PCOS伴T2DM患者，具有更好的减重效果、更长的作用持续时间及更好的妊娠结局，让我们对该类患者的诊疗多一种思路、多一种办法。以后我们还需总结更多类似的病例，探讨司美格鲁肽在糖尿病以外领域的作用。

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