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作者：赵立玲 汪凌昊 金萍
单位：中南大学湘雅三医院内分泌科
病例汇报专家
赵立玲
中南大学湘雅三医院，博士，副主任医师，硕士研究生导师
湖南省内分泌专业委员会青年委员会副主任委员
湖南省预防医学会骨质疏松防控专业委员会常务委员
湖南省健康服务业协会代谢内分泌健康分会常务理事
湖南省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员
湖南省预防医学会肥胖防治专业委员会委员
摘要
报道1例在中南大学湘雅三医院内分泌科就诊的成人2型糖尿病合并严重动脉粥样硬化性心血管疾病及糖尿病肾脏病患者使用司美格鲁肽联合达格列净治疗后获得良好降糖、减重、延缓心血管事件发生及减少蛋白尿的诊疗过程。患者为68岁男性，因“多饮、多尿20余年，胸闷及双下肢水肿1个月”入院，既往有心肌梗死病史及两次经皮冠状动脉介入术手术史，体重指数27.7 kg/m2。入院后完善各项检查，糖化血红蛋白8.1%，血肌酐223.1 μmol/L，估算的肾小球滤过率26.74 ml·min-1·（1.73 m2）-1，24 h尿蛋白定量2 830 mg/24 h，下肢血管踝肱指数左侧0.38，右侧0.43。诊断为“2型糖尿病合并冠心病、严重肢体缺血、肾脏病（G4A3期）”。既往长期予皮下注射门冬胰岛素30早晚各20 U后血糖控制不佳，转为司美格鲁肽起始剂量为0.25 mg（1次/周）皮下注射联合达格列净10 mg（1次/d）降糖治疗，4周后司美格鲁肽增至为0.5 mg（1次/周）皮下注射治疗，3个月后司美格鲁肽加量至1 mg（1次/周）。追踪随访2年，患者未再发生大血管事件，胸闷及间歇性跛行改善，血糖控制良好，糖化血红蛋白6.5%，体重指数25.2 kg/m2，糖尿病肾脏病好转，血肌酐205.9 μmol/L，估算的肾小球滤过率30.09 ml·min-1·（1.73 m2）-1，24 h尿蛋白降至1 600 mg/24 h。
近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加。流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%［1］。国际糖尿病联盟发布的2021版糖尿病地图显示，2021年中国糖尿病患者数已突破1.4亿人。糖尿病患者心血管疾病的风险显著增加，与非糖尿病患者相比，冠心病风险增加2倍，冠状动脉死亡风险增加2.31倍，缺血性卒中风险增加2.27倍［2］。糖尿病患者晚期可出现肾功能衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命［3］。司美格鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物周制剂，可激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，降低胰高糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，通过多条途径发挥降糖作用。多项临床研究结果显示，除降糖作用外，它还能够改善胰岛β细胞功能，降低体重而不增加低血糖发生风险，尤其对于合并心血管疾病的患者，显著降低大血管病变、微血管病变、心血管事件和死亡的风险［4］。我们报道1例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）的患者，使用司美格鲁肽联合达格列净、降脂、抗血小板、扩血管、降压等治疗达到综合管理目标，改善患者大血管病变和DKD的诊疗经过，期望为后续同类患者的治疗提供参考。
入院查体：体温36.8 ℃，脉搏65次/min，血压159/93 mmHg，身高170 cm，体重80 kg，体重指数（body mass index，BMI）27.7 kg/m2，腰围99 cm，腰臀比0.99，营养中等，慢性肾脏病面容，自动体位，神志清楚，正常步态。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心尖搏动位于第V肋间左锁骨中线上，未触及震颤，心界叩诊稍向左下扩大，心率65次/min，律齐，无杂音。腹部查体无明显异常。双下肢踝部以下轻度水肿，双下肢粗触觉减退，皮温较低，足背动脉搏动明显减弱，未引出克氏征、布氏征、巴氏征。
实验室及辅助检查如下。（1）糖尿病相关检查：患者空腹血糖8.2 mmol/L（参考值3.90~7.80 mmol/L），餐后2 h血糖12.9 mmol/L，空腹胰岛素13.78 μU/ml（参考值4.03~23.46 μU/ml），餐后2 h胰岛素42.65 μU/ml，空腹C肽2.2 ng/ml（参考值范围1.0~4.3 ng/ml），餐后2 h C肽分别8.9 ng/ml。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）8.1%（参考值4.2%~6.3%），谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体及胰岛素自身抗体均阴性。尿微量白蛋白/肌酐比值3 020 mg/g（参考值<30 mg/g）。（2）常规检测：血红蛋白101 g/L（参考值115~150 g/L）。尿蛋白（3+）。白蛋白35.0 g/L（参考值40.0~55.0 g/L），尿素氮10.9 mmol/L（参考值2.6~8.8 mmol/L），尿酸516 μmol/L（参考值155~357 μmol/L），血肌酐223.1 μmol/L，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）26.74 ml·min-1·（1.73 m2）-1。甘油三酯1.51 mmol/L（参考值0.30~1.70 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇1.82 mmol/L（参考值1.00~3.37 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇1.02 mmol/L（参考值1.16~1.42 mmol/L），总胆固醇4.51 mmol/L（参考值2.80~6.22 mmol/L）。24 h尿蛋白定量2 830 mg/24 h（参考值0~150 mg/24 h）。（3）其他检查：心电图示窦性心律，ST-T改变。腹部彩色超声示双肾大小正常，双肾实质病变，脂肪肝。超声心动图示左心室壁增厚，左心室顺应性下降，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流。颈部血管彩色超声：双侧颈动脉硬化并多发斑块（软斑+硬斑）形成。经皮氧分压示左侧足背基线值12 mmHg，右侧足背基线值16 mmHg，重度异常。双下肢踝肱指数右侧0.38，左侧0.45；趾肱指数右侧0.20，左侧0.36。眼底照相示眼底可见微血管瘤，Ⅱ期病变。神经肌电图示周围神经病变。
诊断及治疗：结合病史及检查结果，患者明确诊断为T2DM合并ASCVD、严重肢体缺血及肾脏疾病。患者T2DM，高血压病，脂代谢紊乱，中心性肥胖，可诊断为代谢综合征；患者有明确的ASCVD病史，既往曾有心肌梗死并行PCI，目前仍有多支病变，下肢血管病变严重达严重肢体缺血，再发生心脑血管等不良事件的风险很高；肌酐升高，尿蛋白排泄明显升高，可诊断为DKD（G4A3），未来进展为终末期肾病风险高。治疗方案如下：（1）优质低蛋白糖尿病饮食、运动及动脉粥样硬化性心血管疾病、肾病知识宣教；（2）降糖方案：司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）皮下注射，达格列净（10 mg，1次/d）口服，德谷门冬双胰岛素14 U每日早餐前。（3）其他：沙库巴曲缬沙坦（100 mg，1次/d）口服改善心肌重构、降尿蛋白及降压，阿托伐他汀钙（20 mg，1次/晚）调脂稳定斑块，氯吡格雷（75 mg，1次/d）抗血小板聚集，前列地尔（10 μg，1次/d）及贝前列素钠（40 μg，3次/d）序贯治疗改善严重肢体缺血，氨氯地平片（5 mg，1次/d）降压。
随访：患者出院后逐渐增加司美格鲁肽剂量，1个月后加量至0.5 mg，1次/周，德谷门冬双胰岛素减量至8 U/d，出院后3个月复测体重下降2 kg，司美格鲁肽调整为1.0 mg，1次/周，停用胰岛素，其他药物继续保持，使用半年左右体重下降7.2 kg，此后体重无继续下降。一直使用上述方案治疗2年，坚持每3~6个月复查。患者未再出现活动后胸闷及心前区不适，下肢水肿消退，eGFR有所好转达为30.09 ml·min-1·（1.73 m2）-1，24 h尿蛋白定量降至1 600 mg/24 h，间歇性跛行症状及体力明显改善。对比初始治疗相关数据见表1。
糖尿病发病率正不断升高，我国2017年成人糖尿病占人口总数的12.8%［1］。糖尿病患者的心血管疾病主要包括ASCVD和心力衰竭，其中ASCVD包括冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病，心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。CAPTURE研究［5］中国亚组数据显示，中国T2DM患者的心血管疾病患病率为33.9%，其中，ASCVD占94.9%。在糖尿病患者中DKD的发生率约为20%～50%［6］。2020年一项纳入79 364例中国T2DM患者的荟萃分析显示，近1/5的糖尿病患者合并肾脏疾病［7］。DKD的临床特征为持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率进行性下降，最终进展为终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）。目前DKD被认为是导致ESRD及肾脏替代治疗的最常见原因。
近年来多项大型心血管结局研究（cardiovascular outcome trials，CVOT）证实胰高糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）可以改善糖尿病患者的心肾结局，糖尿病治疗理念也随之发生根本性变化，即以“控制血糖为目标”的治疗路径转变为以“改善心肾结局为目的”的治疗策略。LEADER研究证实，利拉鲁肽可降低主要心血管不良事件（major cardiovascular adverse events，MACE）（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险达13%，司美格鲁肽CVOT研究（SUSTAIN 6）［4］证实其可降低MACE风险达26%，降低非致死性卒中风险达39%。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［8］推荐，对于确诊ASCVD或伴有ASCVD高危因素、确诊肾脏疾病或心力衰竭的T2DM患者，无论HbA1c水平如何，均建议将有明确心血管获益的GLP-1RA和（或）SGLT2i作为降糖治疗方案的药物之一，以实现HbA1c达标及心血管获益。2024年美国糖尿病学会指南推荐降糖药物GLP-1RA、SGLT2i作为T2DM合并ASCVD或高危因素、心力衰竭和（或）DKD患者的初始治疗药物。
DECLARE研究［15］证实，在T2DM合并ASCVD或心血管疾病的多重风险因素人群中，标准治疗基础上加用达格列净降低心血管死亡或心力衰竭住院风险优于安慰剂17%，DAPA-CKD研究［16］证实达格列净显著降低慢性肾脏病患者尿白蛋白/肌酐比值约30%，延缓慢性肾脏病患者进入ESRD时间约7年。
本例患者合并多种大血管严重并发症，控制动脉粥样硬化及其危险因素是减少心血管事件和死亡的重要环节，患者肾功能已进展至DKD 4期，在药物选择时，需同时衡量其对肾脏的保护作用。基于患者病情及大量循证依据，司美格鲁肽和达格列净为该患者优先的治疗选择，所以将该患者降糖方案由两次预混胰岛素注射改为司美格鲁肽1次/周皮下注射联合达格列净治疗，后续长达2年的随访数据也证实了选择的正确性，经过治疗患者不仅血糖达标，无明显的胃肠道反应，未出现低血糖，其肾功能指标如肌酐、eGFR、24 h尿蛋白也得到不同程度的改善，且重要的是未发生心血管事件，下肢动脉缺血症状如间歇性跛行及无痛行走距离均得到明显改善，有效延缓疾病进展。
综上所述，糖尿病的治疗需要通过长期全程综合管理，以改善疾病本身及并发症所带来的结局。司美格鲁肽不仅能够有效降糖、减轻体重、减少心血管风险，更兼具肾脏获益的优势。达格列净降糖确切，能够改善体重及心肾结局。司美格鲁肽联合达格列净的治疗可实现T2DM患者以心肾结局为导向的长期优质达标。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
臧丽教授
解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员
北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书
解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长
国际糖尿病杂志青年编委、《Diabetes Care 中文版》青年编委、《Endocrine Reviews 中文版》青年编委
病例点评
糖尿病大血管病变和糖尿病肾脏病是导致T2DM患者致死致残的严重并发症。近年来多项胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）大型心血管结局研究（CVOT）均证实二者可改善糖尿病患者的心肾结局，糖尿病治疗理念也随之发生根本性变化，即以控制血糖为目标的治疗路径转变为以改善心肾结局为目的的治疗策略。国内外各大指南也推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭和CKD的患者建议生活方式干预基础上首选心肾获益的GLP-1RA或SGLT2i，血糖不达标时也可两者联用，且两者在肌酐清除率大于20 ml·min-1·（1.73 m2）-1时均可使用。本例患者为T2DM同时合并严重ASCVD及糖尿病肾脏疾病的长病程T2DM患者，但该患者胰岛功能尚可，因此作者选用联用GLP-1RA和SGLT2i，最终使患者心肾获益。
本病例资料完整、诊疗思路清晰、治疗方案遵循指南、撰写流畅、文献复习充分。为合并ASCVD和CKD的T2DM患者的规范诊疗提供了范本。
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