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文章来源：中华糖尿病杂志, 2024, 16(6): 604-610.
作者：姜天缘 刘芳
单位：上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌代谢科
摘要
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是发生糖尿病足溃疡的最常见病因和诱因，严重影响患者的生活质量，其治疗一直是临床难点。目前认为，DPN治疗主要包括加强血糖控制和危险因素管理，以及针对发病机制治疗和对症止痛等。该文主要对基于DPN发病机制治疗方法的研究进展进行综述，包括血糖控制、抗氧化应激、神经修复、改善微循环和改善代谢紊乱等。
糖尿病是一种全球性的慢性疾病，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见并发症之一，其中远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）是DPN最常见的一种类型，是糖尿病足溃疡发生的主要诱发因素，也是导致糖尿病患者下肢截肢甚至死亡的主要原因之一 ［ 1 ］ 。目前，DSPN的治疗主要包括加强血糖控制、危险因素管理和对症止痛等方面，但效果仍不理想。严格的血糖控制可延缓1型和2型糖尿病患者DPN进展 ［ 2 ］ 。但对于2型糖尿病人群，强化血糖控制并不能逆转神经元损失 ［ 3 ］ 。因此，研究其发病的特定分子途径以开发针对发病机制的治疗是一个热门话题 ［ 4 ］ 。DPN的发病机制复杂，涉及代谢紊乱（山梨醇途径、己糖胺途径、非酶糖基化及其糖化终末产物形成）、微循环障碍导致的缺血缺氧、线粒体功能障碍及氧化应激损伤，同时还伴随炎症、自身免疫因素、神经再生障碍和维生素营养障碍等的参与 ［ 5 ］ 。因此，需针对发病机制从不同角度着手，目前的疗法主要包括以下几个方面。
一、抗氧化应激
氧化应激是DPN发生的核心环节，在高糖、缺血缺氧等损伤因素的作用下，机体产生的高活性分子如活性氧自由基过多或清除减少，导致氧化还原平衡破坏，抗氧化防御系统失调，从而促进氧化损伤。抗氧化剂类药物通过抑制神经内氧化应激状态、增加营养神经血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经Na +-K +-ATP酶活性等机制，改善DPN症状和延缓其进展 ［ 5 ］ 。目前，在动物模型和DPN患者中，均已进行了通过补充抗氧化剂来改善糖尿病神经病变的治疗研究。
α-硫辛酸是一种强大的抗氧化剂，也是我国目前唯一获准临床使用的抗氧化剂药物 ［ 6 ］ 。其治疗效果已在国内外的DPN患者中进行了广泛评估，结果表明α-硫辛酸可以有效改善DPN患者的神经病变症状，包括麻木、烧灼感、刺痛觉、触压觉和踝反射，不仅疗效佳，且安全性高，耐受性好 ［ 7 , 8 , 9 ］ 。然而，也有荟萃分析研究表明，静脉输注α-硫辛酸600 mg/d，3周可显著改善DPN，但后续的口服α-硫辛酸治疗，对于改善DPN症状的临床相关性不确切 ［ 10 ］ 。我国一项评估大剂量口服α-硫辛酸疗效的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），从5个中心入选236例有临床症状的DPN患者，分别给予治疗组患者（117例）口服α-硫辛酸（1 800 mg/d）、对照组（119例）口服安慰剂12周，结果显示治疗组73.3%神经症状显著改善，对照组这个比例仅有18.3%；治疗组较对照组多伦多糖尿病总症状评分（Toronto total symptom score，TSS）下降更多［分别为（2.6±2.3）和（0.7±1.4）分］；α-硫辛酸对疼痛、麻木、烧灼感和其他感觉异常均有较好的疗效，但是对神经传导速度无明显改变 ［ 11 ］ 。亚洲糖尿病研究协会（Asian Association for the Study of Diabetes，AASD）的指南也推荐α-硫辛酸治疗DPN，其应用方法有α-硫辛酸针剂600 mg/d静滴4周，和600 mg每日分3次口服。口服α-硫辛酸较静脉应用方便，但需更长的用药时间，才有临床改善。
一些新激素和抗氧化剂，如N-乙酰半胱氨酸、褪黑激素、抗氧化维生素、辅酶Q 10等均具有抗氧化活性，表现出神经保护的特性。N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，可以直接清除氧自由基，保护线粒体功能，一项初步临床试验表明其可改善老年受试者的认知功能 ［ 12 ］ 。褪黑素是大脑松果体分泌的一种激素，具有抗氧化性，研究表明DPN的患者体内褪黑素水平降低 ［ 13 ］ ，当补充褪黑素作为普瑞巴林辅助治疗时，患者的神经痛症状得到了改善 ［ 14 ］ 。抗氧化维生素（A、B、C和E），尤其是B族维生素，包括维生素B 6、维生素B 12和烟酰胺（维生素B 3）可以抑制氧化损伤，具有营养神经的作用 ［ 15 , 16 ］ 。此外，某些植物化合物，如白藜芦醇、姜黄素、可可等，也具有激活氧化防御、改善氧化还原的作用，因其不良反应小，也被认为是DPN的潜在治疗药物 ［ 5 ］ 。
降糖药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）也是一种有效的抗氧化剂，其中，替格列汀可通过增加谷胱甘肽而缓解神经疼痛 ［ 17 ］ 。在链脲佐菌素诱导的大鼠DPN模型中，新型DPP-4i PKF275-055小剂量（3 mg/kg）使用4周可预防DPN的进展，大剂量（10 mg/kg）给药5周可改善合成代谢功能 ［ 18 ］ 。并且DPP-4i治疗可通过减少氧化应激，促进糖尿病足溃疡患者创面愈合 ［ 19 ］ 。
二、营养神经及神经修复
B族维生素缺乏是DPN发病原因之一。维生素B 12在维持和再生周围神经方面起着重要作用，它的衍生物甲钴胺已在DPN防治中广泛应用 ［ 20 ］ 。2020年Sawangjit等 ［ 21 ］ 对有关甲钴胺治疗DPN的15项RCT研究共1 707例患者做了荟萃分析，除4项研究外，多数研究（11项）属于高偏倚风险研究，单用甲钴胺可达到临床有效性（OR=1.17，95%CI 1.03~1.33），但未显著改善疼痛评分和神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV），有效性方面不如甲钴胺与其他药物联用（OR=1.32，95%CI 1.21~1.45），联用安全性良好，无明显不良反应。2021年，德国一项RCT研究显示，连续口服甲钴胺1 000 μg/d 1年可提高血维生素B 12水平，明显改善DPN患者的密歇根神经体征评分、腓肠神经传导速度和波幅、震动感觉阈值、泌汗功能和疼痛评分 ［ 22 ］ 。2021年，我国的一项RCT研究分别予受试者随机接受甲钴胺肌注（0.5 mg/d，3次/周）或口服片剂（1.5 mg/d）8周，结果表明甲钴胺肌内注射治疗DPN效果优于口服片剂 ［ 23 ］ 。Han等 ［ 24 ］ 的小样本研究显示，甲钴胺和α-硫辛酸对DPN的不同症状疗效不同，甲钴胺主要改善麻木、感觉异常和疼痛视觉模拟评分（visual analog scale，VAS），而α-硫辛酸能缓解烧灼感、刺痛症状。多项荟萃分析显示，甲钴胺与前列腺素E 1（prostaglandin E 1，PGE 1）或α-硫辛酸等合用在改善症状和NCV方面的疗效优于甲钴胺单药 ［ 25 , 26 ］ 。Mai等 ［ 27 ］ 的系统分析也发现，静脉滴注丹红、丹参川芎或银杏叶制剂联合甲钴胺，改善DPN症状的疗效较单用静脉甲钴胺更好。Lee等 ［ 28 ］ 对中国发表的72项、6 260例患者的临床研究进行了系统评价，结果发现甲钴胺联合中草药改善感觉性和运动性NCV的疗效优于单用甲钴胺。
苯磷硫胺是脂溶性维生素B 1衍生物，参与糖尿病血管损伤中的3种主要途径（己糖胺途径、晚期糖基化终末产物形成途径和二酰甘油-蛋白激酶C途径） ［ 29 ］ 。一项历时6周，包括165例患者的Ⅲ期RCT，观察了苯磷硫胺（300 mg/次，2次/d）连续口服1年对DPN患者角膜共聚焦显微镜显示的角膜神经纤维长度（corneal nerve fiber length，CNFL）、神经传导速度（nerve conducting speed，NCS）、振动感觉阈值（vibration perception threshold，VPT）、泌汗功能等的疗效，符合方案集分析表明苯磷硫胺可以改善DPN患者的神经症状评分（neurological Severity Score，NSS），但是包括了脱落患者的意向性治疗原则分析中则未看到这种作用 ［ 30 ］ 。
胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有神经营养作用，其受体在整个大脑中表达。多种神经系统疾病和模型中（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和缺血性脑损伤等）均报道了GLP-1信号通路的神经营养和保护作用 ［ 31 ］ 。糖尿病状态下GLP-1分泌和表达下调，一些临床研究已证实胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）可减少糖尿病神经系统并发症，如司美格鲁肽和度拉唐肽可减少2型糖尿病患者非致死性脑卒中的发生，而度拉唐肽和利拉鲁肽表现出了对认知障碍的改善作用 ［ 32 ］ 。GLP-1受体在背根神经节神经元中也有表达，但目前对于GLP-1RA对DPN的临床研究较少。Wegeberg等 ［ 33 ］ 的研究评估了利拉鲁肽对于48例确诊DSPN的1型糖尿病患者胃肠神经系统的影响，结果表明利拉鲁肽提高了肠道推进运动的协调性，从而改善肠自主神经的功能。Brock等 ［ 34 ］ 观察到，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组的1型糖尿病患者体内白细胞介素-6的水平降低了22.6%（95%CI -38.1%~-3.2%， P=0.025），并伴有其他促炎细胞因子数量的减少，虽然中枢、自主神经和外周神经功能没有改变，但这提示利拉鲁肽在DPN早期的炎症过程中可能起到预防作用。与甘精胰岛素治疗相比，艾塞那肽似乎没有改善2型糖尿病患者的神经病变临床指标，但角膜神经分支密度增加，提示其可促进角膜神经再生 ［ 35 ］ 。在体外实验中，利拉鲁肽减轻了糖脂中毒诱导的雪旺细胞（Schwann cell，SC）氧化应激和炎症反应，促使其产生抗炎细胞因子，并上调神经营养因子和髓鞘相关蛋白的生成 ［ 36 ］ 。因此，GLP-1RA是一种有前景的治疗DPN的药物，值得进一步研究证实。
三、改善神经微循环
DPN是一种微血管病变，是由神经微血管系统损伤引起的。微血管结构改变表现为动脉变细、静脉扩张、动静脉分流和新生血管形成、管腔狭窄等，导致受损神经组织和神经元存在高凝状态、微循环障碍和缺血缺氧 ［ 37 ］ 。血管扩张剂［如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、己酮可可碱］和前列腺素制剂（如PGE 1、前列地尔、贝前列腺素钠等）可扩张微血管，减轻血液黏稠度；抑制血小板聚集药物（如阿司匹林、西洛他唑）可以改善糖尿病高凝状态。
1.前列腺素制剂：PGE 1主要用于血管性疾病，其对DPN的治疗作用在Ⅱ期临床试验中显示有效。临床研究表明，PGE 1针剂10~20 μg/d静滴1~2周，对糖尿病神经病变的麻木、疼痛有缓解作用 ［ 25 ］ 。日本的Akahori等 ［ 38 ］ 在一项小型RCT研究中，给予治疗组（11例）患者10 μg PGE 1脂球制剂静脉推注，每天1次共2周，结果显示治疗组患者麻木症状、压力觉及感觉阈值明显改善，且疗效维持半年，但感觉性和运动性NCV无改善。Hong等 ［ 39 ］ 在60例糖尿病痛性神经病变患者中进行PGE 1脂球制剂小剂量、大剂量联合甲钴胺静滴治疗，结果发现大剂量（20 μg/d）组有效率最高（90%），优于小剂量组（10 μg/d，80%）和单用甲钴胺组（55%）。后续有学者对有关PGE 1应用的16项共1 136例患者的RCT进行荟萃分析，发现与单用PGE 1脂球制剂静滴相比，PGE 1与甲钴胺联合静滴治疗，疗效更显著（RR=1.25，95%CI 1.18~1.32），且能改善正中神经和腓神经的感觉性神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和运动性神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV） ［ 40 ］ 。另一项纳入31项RCT研究共包含2 676例患者的系统分析也表明，PGE 1联合α-硫辛酸静滴对上下肢SNCV和MNCV等的改善疗效也优于PGE 1单用（RR=1.32，95%CI 1.26~1.38） ［ 41 ］ 。
2. ACEI类：一项纳入380例患者的RCT研究（DEMAND研究）分析了ACEI类药物对200例患者神经病变的影响，结果发现与安慰剂组相比，地拉普利联合马尼地平用药组和地拉普利单独用药组治疗3年时发生DPN的OR值分别为0.45（95%CI 0.24~0.87）和0.52（95%CI 0.27~0.99），说明ACEI类药物可大幅减少和延缓DPN的进展 ［ 42 ］ 。
3.中药：我国发表的大量临床观察性研究和荟萃分析表明，一些活血化瘀的中药，如丹红注射液、丹参川芎液、银杏叶提取剂等与甲钴胺合用静滴，可通过扩张血管、增加神经滋养血管血流量、抑制血小板聚集、改善微循环等作用，发挥对DPN患者改善临床症状和NCV的效果 ［ 27 , 28 ］ 。
四、改善糖代谢紊乱
高血糖会直接损伤神经系统，导致神经病变，是DPN发生的重要机制 ［ 43 ］ 。醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors，ARI）可通过抑制醛糖还原酶活性、恢复Na +-K +-ATP酶活性、减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，改善糖尿病神经病变。以前有诸多药物但由于疗效有限或不良反应太大而未能用于临床，目前仅依帕司他（Epalrestat）、利多司他（Lidorestat）、非达司他（Fidarestat）等经RCT研究证实对DPN有效。日本的2项RCT（疗程分别为3个月和3年）和一项大型的非随机对照研究均表明，依帕司他对于改善DPN症状及延缓DPN进展都有一定疗效，长期治疗耐受性较好 ［ 44 , 45 , 46 ］ 。依帕司他（50 mg/次，3次/d）与α-硫辛酸（600 mg，1次/d）联合应用可获得更佳的降低TSS和改善正中神经和腓神经NCV的疗效 ［ 47 , 48 ］ 。上述累积证据表明，依帕司他可改善神经感觉症状，提高NCV，因而被AASD指南推荐，其常用推荐剂型为片剂，剂量为每次50 mg（3次/d），推荐长期应用。但根据Cochrane 数据库对32个临床试验、4 970例患者的系统综述结果，依帕司他对DPN没有明显益处。因此该类药物未被纳入欧洲和美国指南，故该药主要在日本、印度、中国等亚洲国家应用。
五、改善细胞能量代谢
周围神经的解剖结构特点使得周围神经功能和能量代谢易于受损：外周神经元的细胞体宽度只有微米级别，但它们的轴突长度可以超过1 m。糖脂代谢紊乱使得周围神经线粒体运输障碍，能量耗竭和轴突损伤，这是DPN患者出现临床体征和症状的基础 ［ 4 ］ 。乙酰左卡尼丁（acetyl-L-carnitine，ALC）具有刺激脑内有氧代谢、减轻细胞氧化应激损伤、减轻细胞兴奋毒性、减少突触的谷氨酸浓度从而减轻痛觉过敏的作用。一项由华西医院牵头的多中心临床研究，纳入232例DPN患者，随机应用ACL（500 mg/次，3次/d）或甲钴胺（500 μg/次，3次/d）24周，结果表明两者皆可减轻NSS和神经缺陷评分（neurological deficits score，NDS），也能改善神经电生理指标 ［ 49 ］ 。Evans等 ［ 50 ］ 总结了纳入1 679例患者的2项大型RCT研究的结果，一项研究证实每天口服至少2 g ALC可降低疼痛分值，另一项研究表明ALC较其他疗法可改善NCV等神经电生理参数，有神经痛表现的患者VAS评分下降，且有神经再生表现。未见明显不良反应报道。因此建议在糖尿病患者中尽早服用ALC以获得最大效应。近年一项荟萃分析对包含907例研究对象的4项临床研究进行研究，其中3项研究比较了ALC（1 500~3 000 mg/d）口服6~12个月与安慰剂的疗效，1项研究（包含232例患者）将ALC 1 500 mg/d与甲钴胺1 500 μg/d的疗效作了对比。结果发现大剂量ALC可缓解VAS，但剂量<1 500 mg/d时疗效不明显。Sima等 ［ 51 ］ 的2项安慰剂对照的研究发现ALC治疗12个月可改善VPT，但这2项研究的人群存在偏倚。第4项研究发现ALC和甲钴胺均可改善神经损害和神经缺陷NDS评分，但两者疗效差异不大 ［ 49 ］ 。但这些研究设计均存在偏倚，且缺乏感觉神经功能和电生理参数的比较，因此结果尚待进一步研究确认 ［ 52 ］ 。
SC可以形成髓鞘并为轴突提供能量和保护，对于周围神经维持正常功能至关重要 ［ 6 ］ 。不仅如此，SC还在神经损伤后恢复以及损伤后轴突再生中也起着关键作用。高糖处理使得SC自噬能力降低，可能导致DPN末端神经再支配能力受损 ［ 53 ］ ；在小鼠模型中，SC的线粒体功能障碍引发了脂质代谢异常，从而诱导轴突变性 ［ 54 ］ 。小鼠SC中Ago2敲除导致神经传导速度显著降低，显著诱导了脱髓鞘和神经变性，Ago2的敲除导致DPN中SC功能障碍和神经元变性 ［ 55 ］ 。此外，SC还调节神经营养因子、细胞因子和趋化因子的释放，促进轴突再生及损伤部位降解，但这一过程在DPN中被破坏 ［ 56 ］ 。目前已有研究针对SC探索了DPN可能的新疗法，健康SC来源的外泌体增加了 db/db小鼠的表皮神经纤维密度、坐骨神经传导速度以及对机械和热刺激的敏感性，从而改善了2型糖尿病小鼠周围神经病变 ［ 57 ］ 。石蒜碱通过腺苷酸活化蛋白激酶通路激活和基质金属蛋白酶9下调促进SC自噬，从而改善周围神经功能 ［ 58 ］ 。和厚朴酚通过降低高糖诱导的SC氧化应激和铁死亡以及线粒体功能障碍来显著改善糖尿病大鼠的DPN ［ 59 ］ 。给糖尿病患者递送SC来源的外泌体以及改善SC的细胞功能为治疗DPN提供了一种新的潜在策略。
综上所述，DPN的病理生理机制尚未完全阐明，仍然缺乏有效改善疾病的疗法。目前的治疗主要包括良好的血糖、血压、血脂等代谢管理，并进行饮食、运动、戒烟等生活方式的干预，以期延缓疾病的进展。对于病情明显或加重的DPN患者则应尽早积极单用或联合应用针对抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环、营养修复神经等机制的药物，并进行相应的足部护理和定期检查。总的来说，综合治疗方法和进一步的研究将有助于更好地管理和治疗DPN。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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