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作者：张宁 宋玉萍
单位：复旦大学附属闵行医院（上海市闵行区中心医院）内分泌科
病例汇报专家
张宁
医学硕士，复旦大学附属闵行医院内分泌科主治医师
发表SCI及中文核心期刊数篇
参与编写《儿童肥胖》专著1部
摘要
报道1例在上海市复旦大学附属闵行医院内分泌科住院的肥胖2型糖尿病合并中度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者，加用胰高糖素样肽‑1受体激动剂司美格鲁肽治疗的诊治过程。患者为70岁男性，明确诊断2型糖尿病6年，体型肥胖，合并高血压、高脂血症病史，既往使用二甲双胍口服药治疗，血糖控制不佳。加用司美格鲁肽治疗后患者体重减轻、腰围下降，血糖、血脂、血压均控制在理想范围内。复查多导睡眠监测提示呼吸睡眠暂停低通气指数、氧减指数均较前降低，提示OSAHS较前改善。司美格鲁肽作为一种新型长效胰高糖素样肽‑1受体激动剂，强效降糖的同时具有心肾获益。由于其作用广泛，未来可为OSAHS患者带来新的治疗选择。
随着我国居民生活方式的改变和社会经济的不断发展，糖尿病人数逐年增长，我国成人糖尿病患病率高达11.6%［1］，2019年我国20～79岁人群中糖尿病患病人数达1.16亿［2］。糖尿病人群中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90％以上［3］，而T2DM常常合并肥胖［4］。肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的重要危险因素，而OSAHS又可加重肥胖，两者互为危险因素，若未予相应治疗则形成恶性循环，两者并存时对健康的影响更为显著［5］。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）是美国食品与药品监督管理局批准用于治疗糖尿病和肥胖的药物之一。本文报道了1例GLP‑1RA周制剂司美格鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖T2DM合并OSAHS的病例，以期为临床同类型患者的诊疗提供参考。
患者 男，70岁。因“口干多饮多尿6年，血糖控制不佳1个月”收住我科。患者于6年前无明显诱因出现口干，每日饮水量较前增多，每日4 L，尿量有明显增多（具体尿量不详），无体重减轻。门诊测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）9.2 mmol/L（参考值3.90～6.10 mmol/L），随机血糖16.8 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）8.50%（参考值4.0%～6.0%），确诊为T2DM，平时规律口服二甲双胍（0.5 g，3次/d）治疗，自测餐前血糖波动于7.0~9.0 mmol/L，餐后血糖未监测。住院期间曾确诊OSAHS，但患者拒绝夜间佩戴呼吸机治疗。家属发现其近1年来夜间打鼾较严重，患者自觉睡醒后头晕不适，白天嗜睡明显。患者入院前1个月自测FPG波动在10.0 mmol/L左右，餐后血糖未监测，故再次以T2DM收住我科。患者既往有高血压病史4年，最高血压180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），长期口服苯磺酸氨氯地平（5 mg，1次/d）、缬沙坦（80mg，1次/d），血压控制在140/90 mmHg左右。既往史、个人史：患者否认糖尿病家族史，否认既往心脑血管疾病、肾脏病、肝炎、结核等病史，无糖皮质激素等特殊用药史，无药物过敏史，无吸烟酗酒史。
入院查体：体温36.7 ℃，脉搏94次/min，呼吸20次/min，血压145/100 mmHg，身高170 cm，体重90 kg，体重指数（body mass index，BMI）31.14 kg/m2，腰围112 cm，臀围102 cm，腰臀比1.10。神清，查体合作，对答切题，体型肥胖，全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺无肿大，双侧甲状腺未触及结节，无压痛。心率94次/min，心律齐，未闻及杂音。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。颈部、腋窝皮肤无黑棘皮样改变；腹部膨隆，未见紫纹，无压痛，双侧足背动脉搏动可扪及，双下肢温度觉、痛觉、振动觉正常。
实验室及辅助检查：（1）FPG 8.75 mmol/L，糖化血清白蛋白14.9%（参考值11.0%~16.0%），HbA1c 8.8%，空腹+餐后2 h血糖、胰岛素、C肽水平：空腹、餐后2 h血糖分别为8.8、12.9 mmol/L，同步胰岛素分别为8.79、21.20 μU/ml，C肽分别为0.71、1.59 nmol/L。糖尿病抗体三项：抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素自身抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性。（2）总胆固醇（total cholesterol，TC）4.96 mmol/L（参考值2.80~5.90 mmol/L），甘油三酯（triglyceride，TG）2.79 mmol/L（参考值0.30~2.30 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein‑cholesterol，HDL-C）0.91 mmol/L（参考值0.90~1.68 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein‑cholesterol，LDL-C）3.48 mmol/L（参考值2.70~3.10 mmol/L）。肝功能、肾功能、血清淀粉酶、心肌酶、肌钙蛋白Ⅰ正常。（3）甲状腺功能7项正常。（4）血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血清骨钙素正常，25-羟维生素D 32.89 nmol/L（参考值>50.00 nmol/L），（5）D-二聚体、凝血功能、B型脑钠肽正常。（6）腹部超声：中度脂肪肝；甲状腺超声：峡部结节，TIRADS 2类；颈部血管超声：双侧颈内动脉内膜增厚；双下肢动脉超声：未见异常；心脏超声：左心室舒张功能减退。（7）四肢肌电图：正常。（8）眼底照相：眼底动脉硬化Ⅰ级。（9）胸部CT：左肺上叶条索影。（10）心电图：正常。（11）多导睡眠监测：①呼吸情况：总呼吸暂停时间66.13 min，最长呼吸暂停时间96 s，总低通气时间9.17min，呼吸睡眠暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）31.5，氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）28.6。②血氧情况：夜间血氧低于90%的时间占28.29%，最低血氧74%。诊断：（1）阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（中度）；（2）夜间低氧血症（重度）。
诊断：结合病史以及检验、检查结果，该患者诊断为T2DM、肥胖症、原发性高血压［高血压3级（极高危）］、高脂血症、脂肪肝、OSAHS。
治疗：（1）糖尿病教育：指导糖尿病饮食、运动及血糖监测；（2）控制血糖、血压，调节血脂：调整方案为二甲双胍（1.0 g，2次/d）、缬沙坦氨氯地平（80mg：5 mg，1次/d）、阿托伐他汀钙（20 mg，1次/d）口服治疗。在原降糖治疗方案基础上加用司美格鲁肽（0.25 mg，1次/w）皮下注射治疗，于第2周调整剂量为司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）皮下注射。患者注射司美格鲁肽后自觉食欲较前下降，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等不适，血糖较前明显下降后予以出院。
随访：患者用药1个月后复查FPG 6.4 mmol/L，餐后2 h血糖8.6 mmol/L，坚持用药4个月后体重较用药前下降6 kg，复查HbA1c 7.2%，TG 1.82 mmol/L，TC 4.86 mmol/L，HDL-C 0.91 mmol/L，LDL-C 2.48 mmol/L（表1），复查甲状腺超声提示结节较前无改变。复查多导睡眠监测：（1）呼吸情况：总呼吸暂停时间34.50 min，最长呼吸暂停时间39 s，总低通气时间 6.63 min，AHI 24.6，ODI 22.4。（2）血氧情况：夜间血氧低于90%的时间占25.12%，最低血氧78%（表2）。使用司美格鲁肽期间未出现低血糖，目前已无明显胃肠道反应。
OSAHS是在睡眠过程中发生的一种间歇性、部分或完全的上呼吸道阻塞，导致胸内压力变化、间歇性低氧血症、睡眠片段化，影响患者的生活质量［6］。OSAHS和T2DM常常并存，在T2DM患者中，OSAHS的患病率为50%～80%［7］，并且存在一种双向关系［8］。OSAHS中间歇性缺氧和反复觉醒对自主神经系统功能产生负面影响，导致儿茶酚胺的分泌。肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇分泌的增加进一步导致糖代谢和胰岛素敏感性受损，既往存在的T2DM可引起通气和上气道神经控制异常，导致周围神经病变，从而加速OSAHS的进展［9］。糖尿病患者OSAHS的发病机制有多种，包括肥胖和自主神经系统失调［10］。而OSAHS、T2DM和肥胖之间存在密切的相关性［11］。无论是生活方式的改变（如体育锻炼和饮食），还是药物或手术导致的体重减轻可改善AHI［12-13］，并改善OSAHS的严重程度［14-15］。
GLP‑1RA作为一种新型的降糖药物，具有葡萄糖浓度依赖的促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、刺激β细胞增殖与新生，抑制β细胞凋亡，减少摄食，延缓胃排空的作用。除了积极降糖以外，具有明确的心肾获益，且有良好的减重作用，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，对BMI≥27 kg/m2的T2DM患者可在生活方式干预的基础上使用GLP‑1RA等药物。司美格鲁肽作为一种长效的外源性GLP-1类似物，与天然人的GLP-1有94%的结构同源性，具有良好的安全性，半衰期延长至165 h，真正实现每周1次给药。
本例患者长期使用二甲双胍（0.5 g，3次/d）口服治疗，因血糖、体重不达标，伴有OSAHS，在二甲双胍加量的基础上，加用司美格鲁肽治疗，体重由90 kg降为84 kg，腰围由112 cm降为106 cm，BMI由31.14 kg/m2降为29.07 kg/m2，监测FPG波动于6.2~6.8 mmol/L，HbA1c由8.8%降为7.2%，血压由145/100 mmHg降为130/80 mmHg，血脂降至正常范围。司美格鲁肽可有效控制血糖、减轻体重、降低腰围，并将血压、血脂控制在理想范围内。本例患者拒绝佩戴呼吸机治疗，经过司美格鲁肽治疗4个月后复查多导睡眠监测提示总呼吸暂停时间、最长呼吸暂停时间、总低通气时间均显著缩短，AHI由31.5降低至24.6，ODI由28.6降低至22.4，低血氧情况较前改善，短期内取得了较好的效果。
OSAHS患者由于各种病理因素导致气道塌陷和梗阻的反复过程，导致睡眠中反复出现呼吸暂停和周期性觉醒，最终导致间歇性缺氧和睡眠片段化，机制包括交感神经活性增加、代谢失调、全身炎症、氧化应激和内皮功能障碍［16］。而GLP-1RA在缓解全身炎症和逆转内皮功能障碍方面有潜在获益［17］。多项研究表明，GLP-1RA治疗后体重显著下降，血糖、血脂水平改善，减少上气道脂肪组织的压迫或防止气道塌陷，降低AHI评分，提高夜间最低氧饱和度，有效改善OSAHS通气功能［18-20］。
综上所述，对于患有OSAHS并伴有T2DM、肥胖和其他心脏代谢疾病的患者，特别是65岁及以上的患者，建议在改善生活方式的同时使用GLP-1RA进行药物干预［16］，以改善OSAHS相关的AHI，积极控制血糖、降低体重，降低血压和血脂，包括司美格鲁肽在内的GLP-1RA是一种较好的用药选择。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
关海霞 教授
广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师
广东省人民医院大内科副主任兼内分泌科副主任
中华医学会内分泌学分会青委会副主委
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委
美国甲状腺学会会员、出版委员会成员、妊娠甲状腺疾病指南工作组成员
Thyroid和Endocrine杂志副主编，中华内科杂志、JCEM和Endocrine Practice等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委
病例点评
本病例报告展示了应用司美格鲁肽联合二甲双胍治疗一例肥胖2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的详细过程。病例的临床数据采集全面、诊断明确。在治疗方案制定过程中，仔细分析了患者的病情特点和实际情况——老年糖尿病患者，合并肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）等多种ASCVD高危因素，暂不接受使用睡眠呼吸机辅助治疗，因此在多风险因素综合管理和治疗的基础上，作者选择联用司美格鲁肽。通过对比治疗前后的多项指标，如体重、腰围、血糖、糖化血红蛋白、血脂等，客观评价了治疗效果；多导睡眠监测结果也证实司美格鲁肽联合二甲双胍在改善OSAHS方面的有效性。这些数据为临床同类型患者的治疗方案提供了良好的参考和借鉴。
众所周知，肥胖和OSAHS对2型糖尿病患者均有负面影响，并造成患者综合治疗达标的难度增大。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）类药物已获得批准用于糖尿病治疗和体重管理。除了有效降糖和减重等疗效以外，已发表的SCALE研究显示，该类药物中的利拉鲁肽可改善患者呼吸暂停低通气指数。而新近完成的SURMOUNT-OSA研究也证实葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP‑1双受体激动剂可显著改善肥胖患者呼吸暂停低通气指数。以上研究提示，GLP‑1RA类药物给肥胖OSAHS患者带来了治疗获益的新希望。本病例的疗效数据，也是临床试验中看到的结果在真实世界病例中的体现。但是需要提醒临床医生的是，目前尚无证据显示GLP-1RA类药物能够替代睡眠呼吸机辅助治疗，因此为达到改善OSAHS患者健康结局的目的，应当强化患者教育，指导其及时、正确采用OSAHS的综合治疗措施。
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