点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
文章来源：中华糖尿病杂志, 2024, 16(6): 723-728.
作者：刘泽灏 雷闽湘
单位：中南大学湘雅医院内分泌科
摘要
2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的慢性进行性疾病，涉及多种病理生理机制和血糖调控通路，单一药物治疗难以维持血糖稳定。早期采用药物联合治疗有助于更好地覆盖多种病理异常，提高血糖达标率，并延缓疾病进展。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）可通过增加β细胞增殖分化、抑制β细胞凋亡来保护β细胞功能，在β细胞数量和功能尚存的糖尿病早期接受其作为早期干预或可改善疾病进展。临床研究支持DPP-4i与不同种类降糖药物的联合治疗，在早期T2DM患者中表现出良好的血糖控制，且在改善β细胞功能，延缓疾病进展方面具有显著优势，同时安全可靠。该文阐述了DPP-4i作为T2DM早期联合策略的综合获益及临床证据，并探讨了T2DM早期联合治疗的未来研究方向，以期进一步优化T2DM治疗策略。
当前中国2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）血糖管理面临着多重困境与挑战，仅有49.4%的患者可达到糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A 1c，HbA 1c）<7%的目标水平 ［ 1 ］ 。早期血糖控制达标对于疾病管理具有积极意义。一项真实世界研究表明，与诊断后第1年HbA 1c<6.5%的患者相比，诊断后第1年HbA 1c≥6.5%的患者10年后大血管和微血管并发症发生率更高 ［ 2 ］ 。DCCT和UKPDS研究证实强化降糖可降低早期微血管并发症的发生风险 ［ 3 , 4 ］ 。基于此，21世纪初国内外指南均以强化降糖为核心 ［ 5 , 6 ］ ，并以降糖药物联合治疗作为实现强化降糖的策略之一。然而，ACCORD、ADVANCE和VADT三项大规模研究发现，强化降糖会带来更高的低血糖风险 ［ 7 ］ ，对低血糖的顾虑限制了早期联合在临床中的应用。因此，随后指南均推荐以二甲双胍起始，不耐受或治疗失败后再加用其他降糖药物 ［ 8 , 9 ］ 。随着多种新型口服降糖药物（oral antidiabetic drug，OAD）的上市，这些药物在实现更多获益的同时，不增加低血糖风险，从而为早期联合治疗带来了新的可能性。本综述旨在阐述T2DM早期联合治疗的获益，梳理不同早期联合方案的循证证据，并探讨二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）用于T2DM早期联合方案的临床价值，以期为临床实践提供参考，优化T2DM的管理。
一、T2DM早期联合治疗的意义
T2DM是一种复杂的进展性疾病，涉及多种病理生理机制和血糖调控通路，单一药物往往只能覆盖部分病理生理异常，难以长期维持血糖稳定。UKPDS 49和ADOPT研究均显示，长期单药治疗无法持续维持最初的血糖控制 ［ 10 , 11 ］ 。因此，随着T2DM疾病进展，通常需要采用联合治疗 ［ 12 ］ 。VISION研究显示，对于二甲双胍无法控制血糖的患者，与增加二甲双胍剂量相比，DPP-4i与低剂量二甲双胍联合治疗降糖效果更佳，低血糖、胃肠道不良反应发生率更低 ［ 13 ］ 。同时，在疾病诊断的更早阶段开始联合治疗，可为维持血糖控制与延缓疾病进展提供更多的益处。纳入新诊断T2DM患者的VERIFY研究结果也表明，与二甲双胍单药治疗相比，DPP-4i与二甲双胍的起始联合治疗降低HbA 1c水平幅度更大，且在5年的随访期内，显著降低血糖控制失败的风险达49%，同时不增加低血糖风险 ［ 14 ］ 。此外，一些纵向队列研究显示了早期血糖控制对远期并发症风险的影响：早期血糖控制与较低的微血管并发症、大血管并发症和死亡率相关 ［ 15 ］ 。在HbA 1c升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、蛋白尿、吸烟和血压升高5种风险因素中，超出目标范围的HbA 1c水平是卒中和急性心肌梗死最重要的风险因素或预测因素；即使HbA 1c水平相似，与较晚达标的患者相比，较早达标的患者出现心血管疾病的风险可降低33%，估算的肾小球滤过率降低的风险可下降52% ［ 15 ］ 。早期联合治疗可使患者暴露于高血糖环境中的时间减少，不仅有助于控制微血管和大血管并发症的风险，更有助于避免在并发症出现后再进行强化治疗带来的治疗方案复杂性和不良反应增加的风险 ［ 15 , 16 , 17 ］ 。
基于此，国内外指南提出早期联合治疗对优化血糖管理的重要性，但目前对于开始时机和适用人群等尚无统一明确的推荐。美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会共同发表的2022年共识报告指出，对于确诊时HbA 1c水平高于血糖控制目标值1.5%（通常为HbA 1c>8.5%）的患者，40岁以下的患者（不论HbA 1c水平如何），以及需要心肾保护的患者，都推荐考虑起始联合治疗 ［ 18 ］ ；在此基础上，美国糖尿病学会的《糖尿病诊疗标准（2023版）》提出如起始单药治疗未能达到血糖管理目标，则应尽快考虑联合治疗，不宜拖延 ［ 19 ］ 。美国临床内分泌协会的《糖尿病管理共识（2023更新版）》则认为对于初始HbA 1c≥7.5%的患者即可考虑以二甲双胍为基础的联合治疗，同时对由单药改为联合治疗的时机有较明确的陈述，指出为避免治疗惰性，理想上应该在3个月内评估包括血糖控制在内的治疗目标的实现情况，并根据评估结果考虑是否提高治疗强度 ［ 20 ］ 。
因此，尽管定义尚待明确，但无论是初始联合或早期由单药改为联合治疗，都显示早期联合治疗能更大幅度地降低HbA 1c水平，更好地实现并维持血糖控制目标，并有助于克服治疗惰性，降低治疗失败风险，实现长期血糖控制。
二、制定早期联合方案时需要综合考量的因素
在制定早期联合治疗方案时，应综合考虑药物的作用机制、降糖疗效、器官保护、不良反应、使用便利等因素，选用具有较强循证证据支持的临床治疗方案。最新研究表明，T2DM涉及12种病理生理机制，主要包括胰岛素抵抗、β细胞功能异常、胰岛素分泌不足、肠促胰岛素调节失常、脂肪分解增加、高胰高糖素与肾脏中葡萄糖重吸收增加等，多种病理途径互相交织、互相影响，使得T2DM发病机制极具复杂性 ［ 21 ］ 。联合使用不同作用机制的药物，可以通过多种途径进行血糖调控，从而帮助患者更好地达到最佳血糖目标，长期维持稳定的HbA 1c水平，延迟对强化治疗的需求，降低慢性并发症的发生风险 ［ 14 ， 16 ］ 。同时，早期联合方案的制定需要权衡药物的获益与风险，充分考虑联合用药的安全性，特别关注联合药物是否会增加低血糖的发生风险，同时评估药物的相互作用影响及患者自身因素。对于一些特殊人群，如心、肾、肝功能障碍的患者，在制定早期联合方案时，除了考虑药物降糖疗效及靶器官保护作用，还需注意药物适应证及剂量调整，尽量选用经肝脏代谢或肾脏排泄少的药物 ［ 12 ， 18 , 19 ］ 。值得强调的是，β细胞功能随着疾病进展逐渐下降，因此在疾病早期的治疗中应尽可能保护剩余β细胞功能，以预防或减缓β细胞衰竭 ［ 22 ］ 。最后，联合治疗因需服用多种药物，可能会导致患者依从性降低 ［ 23 ］ ，美国临床内分泌协会指南强调应尽可能简化降糖方案，以提高患者的依从性 ［ 24 ］ 。
三、不同DPP-4i早期联合方案的疗效与安全性
降糖药物联合治疗方案众多，基于二甲双胍、DPP-4i以及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）的联合用药方案应用较为广泛、循证证据丰富。这些治疗方案在早期联合治疗中表现出良好的效果，为T2DM提供了可靠的治疗选择。在各类OAD中，DPP-4i自上市以来在T2DM治疗领域积累了丰富的循证证据，证实了其在改善血糖控制以及提供良好安全性方面具有显著优势 ［ 12 ］ 。DPP-4i能够延缓胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的降解。GLP-1和GIP能增加胰腺β细胞胰岛素的生物合成和分泌。同时，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高糖素分泌，使肝葡萄糖排出量减少。此外，DPP-4i可通过增强β细胞增殖分化、抑制β细胞凋亡来保护β细胞功能，在临床研究已发现可改善胰岛β细胞功能指标 ［ 25 ］ 。因此，DPP-4i已成为T2DM早期联合治疗中重要的药物选择。DPP-4i可以与除肠促胰素类药物之外的多种降糖药物进行联合治疗，其中，DPP-4i+二甲双胍是最为常见的早期联合方案，已得到多项循证研究的支持和证实。除此之外，DPP-4i+SGLT2i、DPP-4i+噻唑烷二酮类以及DPP-4i+α-糖苷酶抑制剂的早期联合方案的疗效和安全性也有一些研究证据。
1. DPP-4i与二甲双胍联合治疗：二甲双胍的降糖机制主要是减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗 ［ 12 ］ ，同时，二甲双胍还可通过提高GLP-1水平的生理机制，潜在与DPP-4i产生协同增效的作用 ［ 26 ］ 。DPP-4i+二甲双胍可显著增加降糖疗效，同时改善β细胞功能，有效延缓T2DM疾病进展，且不增加低血糖发生风险 ［ 26 ］ 。
除了VISION、VERIFY研究外，其他的临床研究也证实这一联合方案有望实现更快速、持久的血糖控制效果，并且显示出了良好的安全性与耐受性。一项全球、多中心、为期24周的随机双盲对照Ⅲ期临床试验结果表明，对于T2DM患者（基线HbA 1c在7.5%~11.0%之间，均值为8.7%），利格列汀与二甲双胍起始联合治疗在血糖控制方面优于二甲双胍单药治疗，高基线血糖患者（HbA 1c≥11%）在接受联合治疗24周后，HbA 1c降低3.7% ［ 27 ］ 。该试验的54周延伸研究显示，持续联用利格列汀和二甲双胍的患者HbA 1c持久维持低水平，由单药治疗转换为联合治疗的患者HbA 1c也有进一步下降 ［ 28 ］ 。此外，一项国际、多中心、随机双盲、阳性对照临床试验表明，采用沙格利汀与二甲双胍起始联合治疗，在血糖控制上优于单药治疗，表现在血糖水平下降程度增加（沙格列汀5 mg联合治疗组、沙格列汀10 mg联合治疗组、沙格列汀单药组、二甲双胍单药组24周HbA 1c水平与基线相比降幅分别达2.5%、2.5%、1.7%、2.0%）以及HbA 1c降至低于7%的患者比例提高（4个治疗组分别为60.3%、59.7%、32.2%、41.1%） ［ 29 ］ 。西格利汀与二甲双胍的起始联合治疗也显示出良好的血糖控制效果，一项多国参与的随机、双盲、长随访研究显示，与单药治疗相比，西格利汀与二甲双胍的起始联合治疗表现出更好地降低并长期维持血糖水平的能力（104周后HbA 1c水平与基线相比，降低幅度仍可达1.7%） ［ 30 ］ 。对于服用二甲双胍后血糖控制效果仍然不佳的T2DM患者，2项国际随机临床试验分别发现，在二甲双胍基础上分别增加沙格利汀或西格利汀开展联合治疗均能进一步使血糖降低、改善达标率 ［ 31 , 32 ］ 。
亚洲T2DM患者通常发病年龄更为年轻，早期联合治疗可在相对长的病程中实现早期的血糖控制，保护β细胞功能，并有助于改善患者远期预后。在亚洲人群中开展的1项Ⅲ期临床试验结果表明，利格列汀和二甲双胍起始联合治疗比单药治疗更能改善血糖控制。高基线血糖患者（HbA 1c≥11.0%），在利格列汀和二甲双胍起始联合治疗12周后HbA 1c自基线降低4.7%（利格列汀单药治疗组为3.5%） ［ 33 ］ 。在中国人群中开展的2项随机对照试验，分别采用沙格利汀和西格利汀与二甲双胍进行起始联合治疗，同样证实在降低HbA 1c水平以及血糖控制达标比例上，效果均优于单药治疗，且耐受性良好 ［ 34 , 35 ］ 。分别在中国和亚洲患者中开展的2项随机对照试验显示，对于服用二甲双胍血糖控制效果仍然不佳的T2DM患者，在二甲双胍的基础上增加沙格利汀或西格利汀治疗能够更好地改善血糖控制 ［ 36 , 37 ］ 。最近1项在印度开展的真实世界研究，共纳入2 740例未经药物治疗的T2DM患者，结果显示，与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀与二甲双胍起始联合治疗组患者HbA 1c水平自基线降低程度更为明显，如果因为未实现治疗目标而需要进一步增加其他OAD，联合治疗组中的患者比例也更低 ［ 38 ］ 。
由此可见，大量研究已证实DPP-4i与二甲双胍的早期联合治疗在改善血糖管理方面的有效性 ［ 39 ］ ，一项为期3年的全球性前瞻性研究DISCOVER也显示，在一线血糖控制不佳的患者中，起始DPP-4i+二甲双胍是最为常见的治疗选择 ［ 40 ］ 。
在安全性方面，证据显示，DPP-4i与二甲双胍联合治疗不会增加心血管事件和低血糖风险。中国上市的DPP-4i中，大部分都开展了心血管结局试验以证实其心血管安全性。这些临床试验允许纳入患者在研究期间根据当地诊疗规范或医师决策同时接受其他降血糖药物的治疗，二甲双胍是其中较为常见的一种，例如在CARMELINA研究中，基线超过一半的患者服用二甲双胍 ［ 41 ］ 。因此，心血管结局试验研究也间接证实，在包括二甲双胍在内的降糖药物基础上增加DPP-4i不会增加心血管事件发生风险 ［ 42 , 43 , 44 , 45 ］ 。在低血糖风险方面，DPP-4i以葡萄糖浓度依赖性的方式参与血糖调控，有助于维持血糖稳定，本身不会增加低血糖的发生风险。一项基于11项随机临床试验共6 754例患者数据的荟萃分析显示，使用DPP-4i与二甲双胍进行早期联合治疗，与二甲双胍单药治疗相比，低血糖风险未显著增加 ［ 46 ］ 。
2. DPP-4i与SGLT2i联合治疗：DPP-4i+SGLT2i作为早期联合治疗方案亦备受关注。SGLT2i已被广泛证实在降糖的同时，具有心血管和肾脏保护作用，其在当前的糖尿病指南中的地位正逐渐上升 ［ 12 ， 19 ］ 。SGLT2i通过抑制肾脏近端肾小管对葡萄糖重吸收，促进尿中葡萄糖排出，与DPP-4i联合使用可同时作用于T2DM的6种病理生理机制，有效控制疾病进展 ［ 47 ］ 。SGLT2i具有升高胰高糖素的作用，同时可使肝脏内源性葡萄糖的生成增加。DPP-4i间接促进胰岛素释放、抑制胰高糖素分泌，可削弱SGLT2i升高胰高糖素的促肝糖异生效应。此外，SGLT2i也可提高胰岛素的敏感性，增强DPP-4i的降糖效果 ［ 34 ］ 。已有研究显示，DPP-4i+SGLT2i能安全、快速且持久地控制血糖，且有助于改善胰岛素抵抗和β细胞功能。
DPP-4i+SGLT2i早期联合可显著降低血糖水平。在一项随机双盲平行组试验中，分组前至少12周内未接受T2DM药物治疗的患者随机分组接受恩格列净25 mg与利格列汀5 mg单片复方、恩格列净10 mg与利格列汀5 mg单片复方及恩格列净两种剂量或利格列汀单药治疗。各组基线HbA 1c在8%左右，24周后，对比单药治疗（除恩格列净25 mg外），HbA 1c自基线下降程度在恩格列净/利格列汀单片复方组更为明显，恩格列净/利格列汀单片复方组HbA 1c达到7%以下的比例也更高，同时未增加患者体重和低血糖风险 ［ 48 ］ 。另有研究表明，对于血糖控制不理想的T2DM患者，联合使用西格列汀与艾托格列净可有效地控制血糖，降低体重，且未增加低血糖风险 ［ 49 ］ 。
DPP-4i与SGLT2i联合用于早期糖尿病时，具有明显的β细胞保护作用。动物研究发现，在小鼠早期糖尿病模型中，联合使用利格列汀与恩格列净明显降低了血糖水平，并促进了β细胞的分化和增殖，提升了其数量和功能 ［ 50 ］ 。在一项临床机制研究中，26例服用二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者，先增加服用达格列净1个月，再随机分组增加服用沙格列汀或安慰剂1个月，通过使用自动葡萄糖钳夹技术测试C肽和胰岛素水平等指标，发现达格列净+沙格列汀联合可显著改善患者胰岛素分泌能力，显示β细胞功能得到改善 ［ 51 ］ 。
在安全性方面，DPP-4i+SGLT2i用于早期联合治疗不增加低血糖及体重增加的风险，同时具有潜在心肾获益。此外，基于5项随机对照研究的汇总分析和美国食品药品监督管理局药物不良反应数据库的分析显示，DPP-4i+SGLT2i相较于SGLT2i单药治疗，具有降低泌尿生殖道感染发生风险的趋势 ［ 52 ］ 。
3. DPP-4i与其他OAD联合治疗：使用DPP-4i与其他OAD开展早期联合治疗的研究目前还不多。近期1项多中心随机对照试验表明，与阿格列汀单药治疗相比，阿格列汀+吡格列酮早期联合治疗降低HbA 1c水平的幅度更大，同时在安全性方面差异无统计学意义 ［ 53 ］ 。另1项以亚洲T2DM患者为主的多中心随机对照试验显示，西格列汀+α-糖苷酶抑制剂在早期联合治疗中也能有效控制血糖水平，耐受性良好 ［ 54 ］ 。
综上所述，不断积累的循证证据表明，在T2DM的早期治疗中，以DPP-4i为基础的联合治疗，特别是与二甲双胍或SGLT2i的联合治疗在控制血糖、改善β细胞功能，延缓疾病进展方面具有显著优势，且安全可靠。因此，对于需要强化降糖治疗的T2DM患者或基线HbA 1c较高的初诊患者，选择DPP-4i与二甲双胍或SGLT2i的早期联合治疗方案是一项重要的治疗策略。
四、展望与结语
早期联合治疗在优化血糖管理方面已显示出一定的优势，然而目前该方向仍存在较多未知领域有待进一步探索，以提升对T2DM患者中应用早期联合治疗的深入了解，促进合理决策。
T2DM是一种慢性疾病，对患者长期预后的评估常需要数年甚至几十年的时间。已有的早期联合治疗研究随访时间有限，VERIFY是随访时间较长的研究，也只提供了5年的随访结果 ［ 14 ］ 。因此需要更长时间的观察与随访来准确评估T2DM早期联合治疗的长期效果和全面证据。目前，早期联合治疗的意义已受到广泛重视，但是在时机、基线血糖水平、适用人群、药物组合上仍然缺乏统一认识。在目前的临床实践中，有多达数十种药物组合方案可用于T2DM的联合治疗，因此有必要开展更多的循证医学研究，分析比较不同联合治疗方案的疗效与安全性，以期确定最有效的药物组合、最合适的药物剂量与最佳的治疗时机，从而实现治疗策略优化。糖尿病患者存在显著的个体化差异，制定出更精准的个体化早期联合治疗方案也是一个重要的研究方向。
T2DM早期联合治疗可实现显著、快速、持久的降糖疗效，同时有助于改善胰岛β细胞功能，潜在降低远期并发症风险，并在一定程度上降低治疗惰性。诸多循证证据已显示DPP-4i联合二甲双胍或SGLT2i作为T2DM早期联合方案，可覆盖T2DM多种病理生理机制，进一步改善血糖控制，且不增加低血糖风险，可作为早期联合的优选方案之一。随着进一步研究和临床实践，这两种早期联合方案在T2DM管理中的地位将继续得到确认和夯实。
附录
单选题：
1.联合治疗方案的选择，需要考虑哪些因素？（）
A.机制互补
B.不良反应少
C.使用简便
D.以上全对
2.关于联合治疗，以下描述正确的有？（）
A.一种降糖药治疗血糖不达标者，应采用注射药物降糖治疗
B.联合用药可采用相同作用机制药物
C.早期联合药物治疗，通常包括二甲双胍和另一种低血糖风险低的药物，如：DPP-4i、SGLT2i或GLP-1RA
D.二甲双胍为T2DM患者控制血糖的二线用药
3.根据VERIFY研究结果，早期联合的优势有哪些？（）
A.血糖控制更持久
B.显著降低了治疗失败的风险
C.可覆盖多重糖尿病病理生理机制
D.以上全对
4.二甲双胍和DPP-4i的降糖机制包括？（）
A.DPP-4i延缓GLP-1以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的降解
B.二甲双胍减少肝脏葡萄糖的输出
C.二甲双胍改善外周胰岛素抵抗
D.以上全对
5.DPP-4i与SGLT2i联合治疗的优势有哪些？（）
A.覆盖更多糖尿病病理生理机制
B.进一步降糖
C.具有心血管和肾脏保护作用
D.以上全对
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com
