【经验分享】老年肥胖2型糖尿病合并冠心病患者1例

作者：童静凯  韩宝玲  段丽君

单位：天津市第一中心医院内分泌代谢科

摘要

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前威胁人类健康的三大慢性疾病之一，其患病率在我国正逐年攀升。2021年调查显示，全球糖尿病患者人数已达到5.37亿^［1］，而我国成人糖尿病人数也已经达到了1.4亿人，占全球报告患者总人数的26.3%^［2］。肥胖是T2DM的危险因素，并容易诱发心脑血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎及心理疾病等。最新数据显示，我国成人居民中，超重率为34.3%，肥胖率为16.4%，合计50.7%，而其占比在T2DM患者中更高^［3］。传统降糖药物，如胰岛素、磺脲类药物等，在降糖的同时，会增加患者体重。而二甲双胍在体重方面的获益尚有争议。这使得兼具降糖及减重作用的新型降糖药物如胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在众多降糖药中异军突起，成为目前备受关注的新型降糖药。司美格鲁肽作为GLP-1RA周制剂，在降糖的同时，具有减重、减脂、降低动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险等作用，是目前指南推荐的一线降糖药物^［4］。本文报道了1例T2DM合并冠心病的肥胖老年患者，在应用司美格鲁肽后血糖及体重下降，达到综合获益，以期为临床同类患者的诊治提供参考。

患者  女，75岁。主因“血糖升高20年，控制不佳1个月”入院。患者于入院前20年无明显诱因出现口干口渴、多饮多尿、体重减轻等症状，遂就诊于当地医院，查血糖升高，诊断为T2DM，曾应用口服降糖药物及胰岛素治疗（具体不详）。于入院前1年余，因血糖控制不佳，加用达格列净后出现尿频、尿急、尿痛，考虑泌尿道感染而停用。目前规律服用二甲双胍0.5 g（2次/d）、甘精胰岛素34 U（1次/d）皮下注射，未规律监测血糖。于入院前1个月，患者就诊于我院门诊，查糖化血红蛋白8.6%，餐后血糖11.3 mmol/L，现患者为求进一步治疗收入我科。患者自发病以来精神状态一般，睡眠一般，大小便正常，体重未见明显变化。

既往史和家族史：高血压病史20年余，血压最高170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用缬沙坦、氨氯地平降压，血压控制尚可。冠状动脉粥样硬化病史7年余，行冠状动脉支架植入术，术后服用阿司匹林、阿托伐他汀治疗，平素无心前区不适。否认传染病史，已接种新冠疫苗，否认输血史，其他药物过敏原过敏（扩血管类药物）。否认吸烟史，否认饮酒史。婚育史：已婚，育1子育3女。月经史：已绝经。患者姐妹有糖尿病，否认传染病及遗传病家族史。

体格检查：体温36.5 ℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压112/80 mmHg。神志清楚，精神佳，语言正常，体型肥胖，查体合作。体重指数31.21 kg/m²。腰围102 cm，腰臀比0.98。全身皮肤黏膜无黄染及出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大、等圆，对光反射灵敏；颈软，无抵抗，气管居中，甲状腺正常。双肺呼吸正常，未闻及干湿性啰音。心界正常，心音正常，律齐，心率72次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双侧肾区无叩击痛；肠鸣音存在，无气过水声，无血管杂音。脊柱无畸形，生理弯曲存在；四肢活动自如，肌力正常，无明显水肿。足背动脉搏动正常。生理反射存在，病理反射未引出。

实验室检查及辅助检查结果如下。血常规：白细胞7.37×10⁹/L[参考值（3.5~9.5）×10⁹/L]，血红蛋白126 g/L（参考值120~160 g/L），血小板275×10⁹/L[参考值（125~350）×10⁹/L]。尿常规：尿糖（+/﹣）。尿蛋白/肌酐比值7.48 mg/mmol（参考值<30 mg/mmol）。生化：丙氨酸转氨酶34 U/L（参考值9~50 U/L），天冬氨酸转氨酶22.2 U/L（参考值15.0~40.0 U/L），肌酐64 μmol/L（参考值57.0~111.0 μmol/L），尿素氮3.83 mmol/L（参考值3.60~9.50 mmol/L），尿酸320 μmol/L（参考值208~428 μmol/L），总胆固醇4.7 mmol/L（参考值<5.2 mmol/L），甘油三酯1.82 mmol/L（参考值<1.7 0.8="">1.0 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇2.39 mmol/L（参考值<3.4 mmol/L）。24 h尿微量白蛋白4.56 mg/24 h（参考值<30 mg/24 h）。口服葡萄糖耐量试验示空腹及餐后30、60、120、180 min C肽分别为4.77、5.79、8.86、13.80、13.20 ng/ml，空腹及餐后30、60、120、180 min胰岛素分别为43.00、55.20、102.00、141.00、109.00 μU/ml，空腹及餐后30、60、120、180 min血糖分别为6.11、10.02、11.16、10.59、9.81 mmol/L。胸部CT：左肺下叶炎症及右肺间质性炎症消失，请结合临床治疗病史，右肺下叶局限性炎症，请结合临床治疗后复查左肺上叶局限性不张部分较前复张，双肺下叶多发局限性不张较前复张双侧少量胸腔积液消失余诊断同前。血管彩色超声：双侧颈部动脉内中膜增厚伴少量斑块形成，双下肢动脉内中膜增厚伴多发斑块形成，右侧胫后动脉不全闭塞。超声心动图：射血分数56%。腹部彩色超声：脂肪肝，双肾、输尿管及膀胱未见明显异常。神经电图示多发周围神经病变。

目前诊断：（1）T2DM、糖尿病周围血管病变、糖尿病周围神经病变；（2）下肢动脉硬化闭塞症；（3）高血压病2级（极高危）；（4）冠状动脉性心脏病、冠状动脉支架植入后状态；（5）脂肪肝。

治疗经过：患者老年女性，糖尿病病史20年，合并肥胖、高血压、冠心病、冠状动脉支架植入术后，平时应用二甲双胍及甘精胰岛素降糖，血糖控制欠佳。考虑ASCVD获益及减重需求，应首先考虑加用GLP-1RA或钠-葡萄糖共同转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i），但患者既往使用SGLT2i后出现尿路生殖系感染，故首选GLP1-RA。然而，患者糖尿病多年，且年龄较大，有糖尿病周围神经病变，存在胃轻瘫的可能性，故入院时先加用利拉鲁肽0.6 mg（1次/d）以观察胃肠道反应。加用利拉鲁肽3 d后，患者仍无明显胃肠道反应，也无纳差等症状，此时可以将利拉鲁肽加量至1.2 mg（1次/d），但为了简化降糖方案，转化为司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）[其效力与利拉鲁肽1.2 mg （1次/d）相当]。此后，患者出现纳差、恶心等轻度胃肠道反应，无呕吐等症状，并于出院前停用甘精胰岛素（患者胰岛功能可，主要是胰岛素抵抗），血糖控制平稳，全天血糖波动在4~10 mmol/L之间，葡萄糖在目标范围内时间为95%，好转出院（表1）。出院2周后，患者复诊，仍有轻度胃肠道反应，无呕吐等症状，血糖仍较平稳，空腹血糖波动在5~7 mmol/L，餐后2 h血糖波动在6~10 mmol/L，未出现过低血糖，体重较入院时下降5.5 kg。

本例患者为T2DM合并肥胖、高血压、冠心病的老年患者，应选用对体重及ASCVD有获益的降糖药，先加用利拉鲁肽观察其胃肠道反应，在其耐受的情况下，改用司美格鲁肽简化方案，并逐渐停用胰岛素，血糖平稳出院，体重下降。

根据中华医学会糖尿病学分会2020年发布的《中国2型糖尿病防治指南》^［5］，患者在二甲双胍治疗的基础上，如果合并ASCVD，首先考虑加用GLP-1RA或SGLT2i。而根据美国糖尿病学会2023年发布的糖尿病指南^［6］，无论患者存在ASCVD或考虑减重需求，都应该首选GLP-1RA或SGLT2i。SGLT2i仍有增加泌尿生殖系感染的风险。虽然SGLT2i的随机对照试验如DAPA研究^［7］显示其不增加泌尿道感染，但其对照组为安慰剂，即试验组和对照组均存在大量尿糖。临床中，确有患者在服用SGLT2i后出现泌尿系感染，如本例患者。所以，患者首选的降糖药为GLP-1RA。

GLP-1是肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用。但由于其体内半衰期只有2 min，无法发挥持久的降糖作用。科学家通过改变其分子结构，保留其作用效果的同时，延缓了其降解速率，从而诞生了GLP-1RA，如利拉鲁肽、司美格鲁肽。后续研究发现，GLP-1RA不仅具有促进胰岛素分泌作用，更兼具调节摄食中枢、延缓胃排空、调节胰高血糖素、改善脂肪肝、改善血管内皮细胞等诸多方面的作用^［8］。LEADER研究^［9］、SUSTAIN^［10］研究等更证实了其能改善心血管相关指标如血压、体重、血脂等，进而降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。因此，GLP-1RA逐渐成为了目前的一线降糖药物。

司美格鲁肽是GLP-1RA周制剂，半衰期约为7 d。SUSTAIN系列研究证实，司美格鲁肽是一种强效降糖、使用安全、综合获益的降糖药物。它能使糖化血红蛋白下降1.8%，体重下降6.5 kg，且不增加低血糖风险。此外，它还能显著降低收缩压，最多达7.3 mmHg，降低低密度脂蛋白胆固醇达8%。SUSTAIN 6研究更证实了其心血管获益，在ASCVD高风险糖尿病人群中，司美格鲁肽进一步降低3P-MACE风险26%，降低非致死性卒中风险39%，降低肾脏事件风险36%^［11］。因此，司美格鲁肽在GLP-1RA中降糖、减重效果优异，且ASCVD获益的循证医学证据充分，最终成为本例患者的降糖优选。

司美格鲁肽起始剂量一般是0.25 mg，1次/周，4~5周后达到稳态暴露。临床上，通常2~4周后可根据患者胃肠道反应逐渐增加剂量。这使得患者可能在治疗初期血糖得不到良好控制，或者为了尽快降糖需要加用其他降糖药物，待到司美格鲁肽加量后再逐渐减少其他降糖药剂量。如何使药物安全、快速达到体内稳态暴露，也是住院部患者的基本诉求。代谢记忆的存在，也迫使我们临床医师想尽快使患者血糖达标，实现长期获益。本例患者高龄、糖尿病病程长，可能存在胃轻瘫，我们担心患者使用司美格鲁肽后出现持续1周的胃肠道反应，所以先予利拉鲁肽0.6 mg（1次/d）起始，观察其不良反应。在确定患者在使用利拉鲁肽3 d后仍无任何胃肠道不适的情况下，我们转化为了司美格鲁肽。SUSTAIN系列研究及真实世界数据显示，利拉鲁肽0.6 mg /d的疗效相当于司美格鲁肽0.25 mg/周^［12］。患者在使用利拉鲁肽0.6 mg/d时未出现胃肠道反应，我们可以推测其使用司美格鲁肽0.25 mg/周同样不会出现胃肠道反应。因为司美格鲁肽半衰期长达7 d，所以我们采用司美格鲁肽0.5 mg/周起始（首剂加倍），以尽快达到稳态暴露。如果患者在使用司美格鲁肽第1周内，出现明显的胃肠道反应，我们也可以在第2周注射时，减量至0.25 mg/周，以减轻胃肠道反应。在实际使用过程中，本例患者使用司美格鲁肽0.5 mg后并未出现呕吐等严重低血糖反应，所以后期并未减量。患者最终血糖平稳，体重减轻，腹围下降，实现了综合获益。

综上，司美格鲁肽作为近年上市的新型GLP-1RA周制剂，在降糖、减重、改善血压血脂、减少ASCVD风险等诸多方面表现优异，成为国内外指南推荐的首选降糖药物。司美格鲁肽对老年、糖尿病病程长的患者同样安全有效。利拉鲁肽续贯司美格鲁肽、并以司美格鲁肽中等剂量起始（首剂加倍），可以作为一种使血糖安全、快速达标的新思路。

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