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作者：和彩玲 姜晓雪 王洁敏 张莹丽 尹虹
单位：兰州市第一人民医院内分泌科 甘肃中医药大学中医临床学院
病例汇报专家
和彩玲
兰州市第一人民医院内分泌科主治医师，硕士研究生
现任中华中医药学会糖尿病分会青年委员
甘肃省老年医学会糖尿病专业分会委员
兰州医学会内分泌糖尿病专业委员会委员
2019年获得院“优秀个人”、2020年获得甘肃省中医院大学“优秀教师”荣誉
摘要
回顾性分析在兰州市第一人民医院内分泌科住院的1例2型糖尿病合并代谢综合征的围绝经期女性患者进行序贯治疗的诊治过程。患者为46岁女性，因“口干、乏力3个月，咳嗽、咳痰、面部浮肿2 d”入院，患者体型肥胖，合并高血压病史，既往8年前行子宫、卵巢切除手术，病程中伴有潮热、易怒、心慌；踝关节疼痛，尤以站立后为著。入院测糖化血红蛋白10.0%，丙氨酸转氨酶255 U/L，天冬氨酸转氨酶159 U/L，总胆固醇5.8 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.44 mmol/L，尿微量蛋白/肌酐比值233 mg/g，24 h尿蛋白定量254 mg/24 h；冠状动脉血管造影示：（1）左前降支（6、7段）、左回旋支（13段）管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄；（2）右冠状动脉（1段）管壁钙化斑块，管腔中度狭窄；（2段）管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄。左下踝核磁示：左侧胫距关节及跟距关节腔少量积液。诊断为代谢综合征，2型糖尿病，肥胖症，高血压3级（极高危组）；非酒精性脂肪性肝病，转肝酶升高；冠状动脉粥样硬化性心脏病；负重性关节疼痛。住院期间给予甘精胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗，后转换为基础胰岛素联合司美格鲁肽治疗，逐渐简化为司美格鲁肽（1.0 mg，1次/周）联合二甲双胍缓释片（1 g，2次/d），达格列净（10 mg，1次/d）治疗方案，1个月门诊复查，随访3个月时，患者空腹血糖5.6 mmol/L，糖化血红蛋白7.1%，血压125/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；总胆固醇3.20 mmol/L，甘油三酯0.85 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.64 mmol/L；丙氨酸转氨酶44 U/L，天冬氨酸转氨酶36 U/L；尿微量蛋白/肌酐比值20 mg/g；24 h尿微量蛋白98 mg/24 h；体重减轻15 kg，关节疼痛症状明显好转。
围绝经期为妇女绝经前后的一段特殊生理阶段，体内各种激素的异常变化可引起血糖、血脂、血压等方面的波动，增加了女性患代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的风险[1-2]。处于围绝经期的女性随着卵巢功能的衰退，雌二醇（estradiol，E2）等激素水平发生变化，出现糖脂等代谢功能紊乱、组织萎缩退化和与绝经相关的潮热、盗汗、失眠等症状[3-4]，失去雌激素的保护后女性糖尿病、高脂血症、高血压的发生率较绝经前大大增加[5]，并进一步加速动脉粥样硬化过程，导致该生理阶段冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率明显升高。本文报道1例围绝经期代谢综合征女性患者的序贯诊治过程，并回顾相关文献，以期为该类患者制定更加合理、个体化治疗方案提供更多的参考。
患者 女，46岁。因“口干、乏力3个月，咳嗽、咳痰、面部浮肿2 d”于2023年12月25日入院。患者于3个月前无明显诱因出现口干、多饮、多尿、乏力症状，未予重视及诊治。入院前2 d受凉后出现咳嗽、咳痰，面部浮肿，就诊于我院门诊，查糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）10.0%，空腹血糖12.43 mmol/L，丙氨酸转氨酶255 U/L，天冬氨酸转移酶159 U/L，总胆固醇5.88 mmol/L，低密度脂蛋白4.44 mmol/L，尿常规：葡萄糖（1+），蛋白质（1+），尿微量蛋白/肌酐比值233 mg/g；病程中伴有潮热、盗汗、易怒、失眠、心慌、活动后气短、左踝关节疼痛不适症状。既往史：既往高血压病史3年，未治疗。否认饮酒、否认长期用药史；13岁月经初潮，周期15~30 d，经期7~10 d，38岁因子宫肌瘤、异常子宫出血行子宫、卵巢全切手术。否认药物、食物过敏史；否认家族遗传病史。
体格检查：身高166 cm，体重102 kg，体重指数（body mass index，BMI）37.01 kg/m2，腰围109 cm，臀围114 cm，腰臀比0.96，血压150/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率88次/min；发育正常，营养过度，心肺听诊无异常，腹部饱满，双下肢无水肿。双下肢皮肤无色素沉着，双侧足背动脉搏动正常，双侧振动觉、10 g尼龙丝足底压力觉减退。
实验室检查结果如下。糖化血红蛋白10.0%（参考值≤6.0%）。空腹血糖12.43 mmol/L，胰岛素释放试验：0、30、60、120、180 min胰岛素分别为14.6、17.5、14.6、26.9、12.4 μU/ml；0、30、60、120、180 min C肽分别为2.8、3.1、3.3、4.9、3.4 ng/ml；糖尿病自身抗体（胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体）均阴性。血常规、心肌酶谱、肾功能、粪便常规未见异常。丙氨酸转氨酶259 U/L（参考值7~40 U/L），天冬氨酸转氨酶148 U/L（参考值13~35 U/L），甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎抗体及EB病毒抗体阴性，自身免疫性肝病抗体、自身抗体谱、血管炎抗体阴性；甘油三酯0.9 mmol/L（参考值0.4~2.3 mmol/L），总胆固醇5.88 mmol/L（参考值3.89~5.17 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇4.40 mmol/L（参考值2.06~3.10 mmol/L）。尿常规：葡萄糖（1+），蛋白质（1+）；尿肾功能：尿免疫球蛋白G 42.3 mg/L（参考值＜17.5 mg/L），转铁蛋白12.93 mg/L（参考值＜2.00 mg/L）；N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶33.13 U/L（参考值0~0.70 U/L）；尿酮体阴性，血酮体阴性。性激素测定：促卵泡刺激素5.28 mIU/ml，促黄体生成素4.66 mIU/ml，E2 141.9 pg/ml，孕酮0.11 ng/ml，睾酮0.92 nmol/L；泌乳素9.6 ng/ml；骨标志代谢物：总25羟维生素D 27 nmol/L（参考值>30 nmol/L），N中段骨钙素9.78 ng/ml，胶原特殊序列总I型胶原氨基端延长肽62.67 ng/ml，甲状旁腺激素61.4 pg/ml。
辅助检查如下。颈动脉彩色超声示：内中膜无增厚，未见明显异常。眼底检查示：玻璃体混浊。24 h尿蛋白定量254 mg/24 h（参考值0~150 mg/24 h）。尿微量蛋白/肌酐比值233 mg/g；振动感觉阈值测定足部感觉神经：右足第一足趾17.6 V，左足第一足趾17.3 V；结果＞15 V且＜25V提示存在轻中度深感觉障碍；超声心动图示：主动脉硬化，升主动脉增宽；二、三尖瓣轻度反流，肺动脉瓣反流（轻度），左心室收缩功能正常（射血分数67%）。腹部彩色超声示脂肪肝，双肾窦部尿钙沉积并右肾多发结石。子宫、附件彩色超声示：子宫、双侧卵巢切除术后，盆腔未见明显异常。冠状动脉CT示：（1）左前降支（left anterior descending branch，LAD）（6、7段）管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄；（2）左回旋支（13段）管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄；（3）第一钝缘支OM1（12段）局部行走于心肌内；管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄；（4）右冠状动脉（right coronary artery，RCA）（1段）管壁钙化斑块，管腔中度狭窄；RCA（2段）管壁钙化斑块，管腔轻微狭窄。左下踝核磁示：（1）左侧胫距关节及跟距关节腔少量积液。（2）左跟骨片状低信号影，考虑骨岛。（3）左侧胫骨前肌腱后方小椭圆形异常信号影，考虑囊肿。（4）左侧胫骨后肌腱、趾长屈肌腱周围少量积液。超声骨密度提示：轻度骨质疏松。
诊断及治疗：根据患者的病史及化验检查，目前诊断：MS，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），肥胖症，高血压3级（极高危组）；非酒精性脂肪性肝病，转肝酶升高；冠状动脉粥样硬化性心脏病；负重性关节疼痛；本例患者具有发病年龄早、围绝经期、体型肥胖、糖、脂代谢紊乱、有并发症与合并症，自我管理能力差、依从性低，存在心脑血管事件风险；应给予降糖、减重、降低心血管事件的长程管理方案。故入院我们选择给予“三短一长”强化降糖治疗，后转换为甘精胰岛素联合司美格鲁肽0.5 mg，1次/周，皮下注射，联合二甲双胍片0.5 g，3次/d+达格列净片10 mg，1次/d；以降糖、减重、预防心血管不良事件。患者出院后继续应用甘精胰岛素联合司美格鲁肽注射治疗。出院1个月门诊复查转氨酶回落至正常范围，血糖良好，血压达标、血脂良好；体重下降7 kg。出院3个月门诊复查血糖、血脂、肝酶降至理想水平，体重下降15 kg（表1）；停用基础胰岛素，仅皮下注射司美格鲁肽1.0 mg，1次/周，联合二甲双胍缓释片1 g，2次/d，达格列净片10 mg，1次/d降糖治疗。出院4个月电话回访，血糖、血压理想，体重持续减轻（具体未测量），无不适症状；对药物的耐受性良好，有食欲减低、轻度厌油、胃部胀满、饱腹感，无反酸、恶心、呕吐及腹泻等其他消化道不良反应，能耐受，未见低血糖反应。
MS是肥胖、胰岛素抵抗、高血压、糖脂代谢异常等多种危险因素的复合体，同时可增加多种心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病和糖尿病及其并发症的患病风险[6]。围绝经期是每位女性必经的一段特殊生理阶段，体内性激素水平发生异常改变，显著影响MS的发生率和严重程度。研究发现，雌激素主要通过促进胰岛素分泌和调控葡萄糖利用、调节能量分配、中枢调节全身能量管理等方式发挥代谢调节作用[7]。女性进入围绝经期后卵巢功能减退，雌激素的保护作用逐渐减弱，性激素水平改变引起体内脂肪重新分布，以腹部肥胖为主。过多的内脏（腹部）脂肪组织通常与脂肪细胞功能障碍和慢性炎症有关，会导致全身性胰岛素抵抗和MS，发生糖尿病患病风险升高。
杨帆等[8]的临床研究表明，围绝经期卵巢储备功能降低越严重，糖代谢异常风险越高。Park等[9]的前瞻性研究显示，绝经前E2水平低、绝经期女性BMI与糖尿病患病风险之间关联的部分机制由性激素介导[10]，绝经前E2水平越低、围绝经期促卵泡刺激素上升越慢，糖尿病患病风险越高。绝经前女性E2主要由卵巢产生，内源性雌激素可通过降低体脂、促进胰岛素敏感性和控制葡萄糖利用来降低糖尿病的患病风险，而肥胖可直接抑制女性卵巢分泌E2，增加肥胖相关的胰岛素抵抗，加剧糖尿病致病风险[11]。肥胖患者进行体重管理不但可以延缓糖尿病前期患者进展为糖尿病[12]，而且对T2DM及肥胖相关并发症的治疗非常有益[13]。因此结合我国人口特点，《中国超重/肥胖医学营养治疗指南（2021版）》提出，BMI≥28 kg/m2且经过3个月的生活方式干预仍不能减重5%，或BMI≥24 kg/m2合并肥胖相关并发症（如高血糖、高血压、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、负重关节疼痛、睡眠呼吸暂停综合征等）之一的患者，在生活方式和行为干预基础上推荐应用药物减重治疗[14]。
本例患者处于特殊的生理阶段，情绪波动大，激素水平异常，其体型肥胖，存在高血糖、高血压、血脂异常等多种代谢紊乱，以及非酒精性脂肪性肝病、蛋白尿、冠心病等疾病。考虑到患者为服务业从业者，作息不规律，应满足其操作简便、时间灵活的治疗要求，且需进一步减低心血管事件风险三级预防治疗。故选用能够降糖，改善血压、调脂、减重、降低心血管疾病风险的周制剂胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）。全球临床研究证实，司美格鲁肽具有强效降糖，改善血压、血脂及体重的作用，且能显著降低心血管疾病发生风险达到26%[15]。中国人群研究，经过30周治疗，司美格鲁肽显著降低HbA1c达1.7%，提高HbA1c达标率达82%，显著减重达4.2 kg，并使复合达标率达75.5%，显著优于对照组[16]，GLP-1RA周制剂在中国人群中具有良好的临床疗效[17]。同时研究显示，司美格鲁肽降糖、减重的疗效与剂量相关，每周2.4 mg司美格鲁肽皮下注射加上生活方式干预在非T2DM的肥胖患者[18]及超重或肥胖的成人T2DM中均能显著降低体重[19]。在T2DM患者的治疗中，每周皮下注射1.0 mg用于治疗T2DM，可显著降低T2DM及心血管疾病患者的心血管事件的发生风险。最新SELECT 研究显示，对于没有糖尿病但合并心血管疾病的超重/肥胖患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可使患者不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）发生风险降低20%。司美格鲁肽最常见的不良反应是恶心和腹泻，这种反应通常在使用后第2~3天明显，后逐渐减弱。为减轻胃肠道不良反应，可从小剂量起始注射，缓慢增加剂量以提高依存性，临床治疗过程中总体安全性和耐受性较好。
综上，初发高血糖状态合并MS的T2DM患者进行多次皮下注射强化治疗后，序贯方案转换为司美格鲁肽注射液联合二甲双胍、达格列净药物治疗，可以有效控制血糖达标，改善多代谢紊乱，降低体重，降低低血糖风险，改善心血管危险因素；而且耐受性好、依从性高，为患者带来更多的获益。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
臧丽 教授
解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员
北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书
解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长
国际糖尿病杂志青年编委、《Diabetes Care 中文版》青年编委、《Endocrine Reviews 中文版》青年编委
病例点评
该文稿报道了一例司美格鲁肽联合二甲双胍治疗围绝经期代谢综合征的成功案例。围绝经期体内各种激素的异常变化导致女性肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压的发生率明显增加，并进一步加速动脉粥样硬化过程，使冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率明显升高。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽在显著降糖的同时可降低体重、减少腰围、降低血压、改善血脂及脂肪肝，并可使心肾获益。本例女性患者因手术导致围绝经期提前出现，并导致严重代谢综合征及冠心病的发生，是使用GLP-1RA的适用人群。因患者为围绝经期人群，情绪波动大，适用长效GLP-1RA有助于减少注射次数，提高患者治疗反感提高依从性及疗效。同时联用二甲双胍及SGLT-2i可促进代谢综合征各项指标达标。本病例资料完整、诊疗思路清晰、治疗方案得当、撰写流畅、文献复习可更加充分一些。为女性围绝经期导致的代谢综合征提供了新思路。
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