【短篇论著】妊娠期人胰岛素及其类似物过敏的临床特征、治疗策略和围产期结局

一、资料与方法

1.18例妊娠期人胰岛素及其类似过敏患者的一般资料：共纳入18例患者。其中本中心患者4例（具体资料如下），通过文献检索共有11篇文章（ 图1 ）包括14例患者纳入研究。18例患者中，4例种族不详，14例有种族记录的患者中有13例为亚裔，年龄（32±4）岁。

图1 文献筛选流程图

例1 31岁，妊娠28周诊断为GDM，妊娠31周开始予地特胰岛素治疗，10 d后出现注射部位风团，换用中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）后症状未缓解，改用二甲双胍单药降糖，血糖控制不佳。妊娠35周出现DKA，予静脉胰岛素消酮治疗且无超敏反应。妊娠35周+4 d急诊剖宫产下1名男婴，出生体重3.1 kg。产后再次发生DKA，测定C肽水平确诊为FT1DM，静脉胰岛素成功消酮治疗后过渡为皮下注射，局部过敏症状再发并伴胸闷、憋气及血压下降等症状。行多种胰岛素点刺及皮内试验（ 图2A ， 2B ）均为阳性，后予皮下胰岛素泵转换为多次皮下注射脱敏成功，随诊期间补测IAA滴度174.11 RU/ml（正常参考值<20.00 RU/ml）。

图2 例1患者行10种胰岛素点刺及皮内试验结果图，患者对试验所用10种胰岛素均呈阳性反应。A：例1患者行10种胰岛素皮肤点刺试验结果图（15 min）；B：例1患者行10种胰岛素皮内试验结果图（30 min）

例2 39岁，妊娠19周诊为GDM，使用门冬胰岛素+地特胰岛素治疗，出现注射部位荨麻疹，妊娠32周转化为二甲双胍单药治疗。妊娠34周+2 d出现血糖正常的DKA，同时合并胎膜早破，予胰岛素静脉输注成功消酮，次日（妊娠34周+3 d）急诊剖宫产下一男婴，出生体重2.58 kg。

例3 39岁，G ₂P ₁，妊娠22周诊为ODM，因血糖控制不佳于妊娠28周+1 d予地特胰岛素治疗，2周后因注射部位出现荨麻疹停用。妊娠31周开始予二甲双胍降糖，疗效欠佳，妊娠38周+5 d顺产一女婴，出生体重3.56 kg。

例4 31岁，G ₂P ₀，PGDM，妊娠9周+5 d开始胰岛素治疗，对多种胰岛素过敏（ 表1 ），仅有局部症状，遂停用胰岛素。妊娠26周+6 d查尿酮体≥7.8 mmol/L，加用二甲双胍，使用皮下胰岛素稀释泵（生理盐水稀释谷赖胰岛素原液100 U/ml至10~20 U/ml），并逐渐增加胰岛素输注速度，胰岛素最大泵速为0.6 U/h。妊娠39周剖宫产一女婴，出生体重2.95 kg。

2.18例妊娠期人胰岛素及其类似过敏患者的临床资料比较：胰岛素过敏的发生时间可出现在妊娠期任何阶段，从妊娠5周至妊娠38周均有报道。18例患者间的临床表现、生化特征等有差异。（1）过敏临床表现：胰岛素过敏的临床表现以局部症状为主，13例患者出现包括瘙痒、烧灼感、风团、注射部位荨麻疹、痛性或无痛性的结节、肿胀等在内的局部症状；5例患者出现全身症状，主要表现为非放射部位荨麻疹咳嗽、胸闷、血管性水肿及血压下降等；（2）IAA：在测定IAA的7例患者中，5例有滴度升高，在测定IgE的7例患者中，亦有5例滴度升高，其中有2例同时出现2种抗体的滴度升高；（3）疾病好发人种：相较于高加索人种，该类疾病在亚裔人种中更高发（分别为13和1例）；（4）过敏的胰岛素种类：在18例患者中，10例对多种人胰岛素/胰岛素类似物过敏，其中亚裔人种对地特胰岛素过敏较为常见（10例对地特胰岛素过敏，5例只对其过敏）（ 表1 ）。

3.18例妊娠期人胰岛素及其类似过敏患者的治疗转归比较：有治疗转归的15例患者中，7例仅需更换胰岛素种类，2例成功改用二甲双胍治疗，6例则成功进行了脱敏（除1例采用多次胰岛素皮下注射外，其余5例均采用胰岛素皮下泵脱敏）。10例记录围产结局的患者中，平均分娩妊娠周仅为（36.7±3.5）周；在记录了围产结局的9例患者中，有3例患者发生了DKA，均合并早产（其中1例为血糖正常的DKA，发生DKA的患者使用静脉胰岛素成功消酮且无不良反应，2例患者产后转化为FT1DM，需终身依赖胰岛素治疗）（ 表1 ）。

在接受人胰岛素及其类似物治疗的糖尿病患者中过敏的发病率仅为0.1%~3% ^［ 13 ］ ，且发病人群以1型糖尿病为主。处于免疫耐受状态的妊娠期过敏的发生风险更低 ^［ 1 ］ 。目前，在妊娠高血糖患者中对人胰岛素/胰岛素类似物过敏仅有个案报道，但因其严重干扰围产结局，且替代治疗受限，需引起临床医师的重视。

该类患者的症状多为皮下注射胰岛素后迅速发生的局部过敏反应，既可以出现在首次注射后，也可以发生在多次注射后。胰岛素相关的超敏反应一般包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应，IgE介导的Ⅰ型变态反应最为常见 ^［ 14 ］ ，表现为注射部位的局部肿胀、红斑和瘙痒，亦可表现为全身过敏反应 ^［ 15 ］ ，诊断方面，目前针对妊娠期/非妊娠期的胰岛素过敏尚无统一的流程，临床诊断主要依赖胰岛素注射史和特征性的临床表现，并结合人胰岛素sIgE的升高或皮肤点刺/皮内试验的阳性结果，同时需排除其他可能引起类似症状的病因，如荨麻疹、血管性水肿等。人胰岛素/胰岛素过敏在亚裔中多发，可能与人类白细胞抗原的易感单倍体型的种族分布相关 ^［ 16 ］ 。中华医学会糖尿病学分会指南将地特胰岛素指定为妊娠高血糖患者的基础胰岛素类似物类型，地特胰岛素引起过敏反应的报道占比较高，考虑可能与其在妊娠期的高频使用有关 ^［ 17 ］ 。

本文通过总结既往妊娠期人胰岛素/胰岛素过敏患者的转归发现，其是一类可能会严重威胁母婴健康的药物不良反应。与其相关的不良围产期结局包括早产、DKA以及进展为FT1DM。在记录了围产结局的9例患者中，有3例患者发生了DKA。妊娠中晚期母体易于生成酮体，原因包括：（1）妊娠期能量消耗增多、胰岛素相对不足；（2）通气过多导致CO ₂排出增加；（3）肾糖阈的下降等，而胰岛素过敏阻碍了外源性胰岛素的补充，导致DKA的发生，包括易被忽视的非高血糖性DKA ^［ 18 ］ 。此外，发生DKA的胰岛素过敏患者通常对多种胰岛素类型过敏，且可能有生活方式干预依从性不佳、易出现恶心、呕吐、腹泻等消化道反应等特点，合并感染、脱水可能为诱发高危因素，故对多种胰岛素类型均过敏且出现恶心、呕吐等消化道反应的患者，应避免感染、脱水及低碳水化合物饮食等高危因素，严密监测血糖及酮体水平（血/尿酮体）。上述进展为DKA的患者均发生了早产，其中最早分娩孕周仅为34周+3 d。其中有2例最终进展为终身依赖胰岛素治疗的FT1DM，其主要特点为对多种胰岛素过敏、过敏程度较重、出现DKA和快速发生不可逆的胰岛功能衰竭，分析原因可能为超敏反应在易感背景下激活的炎症反应快速破坏胰岛β细胞 ^［ 9 ］ 。

对人胰岛素/胰岛素类似物过敏的孕妇可采用以下治疗：（1）转换胰岛素剂型，18例患者中有7例可通过单纯更换胰岛素剂型得到缓解，然而，多数患者对多种胰岛素制剂过敏。（2）对于非胰岛素依赖性糖尿病，且在酮体阴性的前提下，可考虑转换二甲双胍。二甲双胍可通过胎盘，并被证实无胚胎致畸性。但最新研究发现二甲双胍可能导致胎儿生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）的风险增加 ^［ 19 ］ ，然而既往研究也发现其有降低IUGR风险的作用 ^［ 20 ］ 。目前中国食品药品监督管理局尚未批准任何口服降糖药物安全用于妊娠期。因此对多剂型胰岛素过敏的孕妇需权衡利弊并充分知情后转换。当单纯口服降糖药无法控制血糖、不能耐受不良反应或出现酮体时，则需考虑脱敏。（3）脱敏方法：7例脱敏治疗的患者中6例成功。首先推荐持续胰岛素皮下泵入的脱敏方式，其可以准确地控制泵入速度，并逐渐增加胰岛素剂量，个别高敏患者可考虑泵内长期使用胰岛素稀释液，从而实现血糖控制。（4）3例DKA患者均采用静脉胰岛素输注的方式成功消酮且输注过程中无任何超敏反应症状。当患者出现危及生命的DKA时，若不进行胰岛素干预治疗，预后极差，在充分知情同意的前提下，静脉胰岛素的泵入或滴注可作为较安全的抢救措施。

总体来说，妊娠期人胰岛素/胰岛素类似物过敏常见于亚裔人种，其易合并不良围产结局，需得到高度重视。治疗措施包括转换胰岛素种类、改用二甲双胍、脱敏治疗等。一旦出现危及生命的DKA，应在取得知情同意后给予静脉输注胰岛素消酮治疗。本研究为回顾性分析且纳入的样本量较小，具有一定局限性。但因该病较为罕见，通过结合单中心及既往文献报道的患者资料，旨在分析该类疾病的临床及生化特点、治疗措施及转归，为其诊治提供一些思路。

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