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作者：江秋燕 郗姗姗
单位：宁波市镇海区人民医院医疗集团
病例汇报
江秋燕
内分泌专业副主任医师、浙江大学医学硕士
宁波市镇海区人民医院院办主任、标准化代谢性疾病诊疗中心主任
浙江省营养学会肥胖防治专业委员会委员
宁波市医学会内分泌代谢分会青年委员、宁波市老年医学会糖尿病分会委员、宁波市糖尿病专家组成员、镇海区糖尿病防治指导中心副主任
摘要
报道1例在宁波市镇海区人民医院医疗集团就诊的2型糖尿病（T2DM）合并肥胖、高脂血症患者，在既往药物控制不理想的情况下，改用司美格鲁肽联合达格列净及二甲双胍的诊疗过程。患者为40岁男性，因发现血糖升高3年余，血糖控制不佳伴肥胖就诊，经初步化验检查，诊断为T2DM合并高脂血症、肥胖症。给予司美格鲁肽0.5 mg每周1次皮下注射，联合达格列净（10 mg，1次/d）、二甲双胍缓释片（1.0 g，2次/d）口服治疗，患者用药15周，血糖控制良好，体重减轻，脂代谢异常明显改善。司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1受体激动剂，临床用于二甲双胍和（或）磺脲类药物控制血糖不达标的成人T2DM患者，同时兼顾减重、改善血脂谱、降压等多种功效。
糖尿病是一组以血浆葡萄糖升高为特征的代谢性疾病，由胰岛素缺乏或作用缺陷（胰岛素抵抗）所导致［1］。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖症逐渐成为威胁人类健康的主要慢性疾病。肥胖还可以加重T2DM患者的胰岛素抵抗，从而加重血糖控制难度。据统计，目前糖尿病患病率已高达12.8%～18.5%，糖尿病与肥胖并存可加速慢性并发症的发生发展［2-3］。在近1个世纪里，糖尿病药物得到了快速发展。其中有着高效、安全及多重获益的优势的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）越来越受到关注。此类药物是一种可以同时作用于多器官、多靶点发挥降糖作用的新型降糖药物［4］，该类药物在指南中的推荐级别逐年增高，其中司美格鲁肽是目前最常使用的GLP-1RA之一。司美格鲁肽是一种新型长效胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，与人GLP-1有94％的序列同源性，可以选择性地结合并激活GLP-1受体。它通过刺激胰岛素分泌和降低胰高糖素分泌的机制来降低血糖。两者均为葡萄糖依赖性，因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，胰高糖素的分泌受到抑制从而降低血糖，它的这个特性也决定了单独使用司美格鲁肽时发生低血糖的风险较小，司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空［5］。司美格鲁肽7日的半衰期维持平稳的血药浓度决定了其可以每周注射1次［6］，用药极其简便。与此同时其还有减重、改善血脂谱等作用。现我们回顾性分析报道1例合并肥胖、高脂血症的T2DM患者的诊疗过程，以望为同行治疗此类疾病提供参考。
患者 男，40岁。因“发现血糖升高3年余，血糖控制不佳2个月”来院就诊。患者3年多前于单位体检时发现空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）6.0~7.0 mmol/L（参考值3.9～6.1 mmol/L），当时无多饮、多尿、多食及体重下降等症，未予重视及治疗。半年后因疲倦于社区医院就诊，当时查FPG 15.0 mmol/L，考虑为T2DM，给予二甲双胍缓释片（0.5 g，3次/d）+格列奇特缓释片（60 mg，2次/d）口服，患者间断治疗至今。平素应酬较多，饮食未控制，运动以慢走为主，偶测FPG均在10.0 mmol/L以上，餐后2 h血糖未测。2个月前患者自觉乏力，自测FPG仍在10.0~12.0 mmol/L，且近3年体重增加8 kg，就诊时体重达116 kg。患者自发病以来无肢体麻木疼痛，无尿中泡沫，无明显视力下降，无心慌手抖多汗，大小便正常。患者因工作原因要求门诊治疗，同时要求用药尽量简便。
既往史、个人史：患者既往高脂血症、高尿酸血症病史，未服相关药物，否认高血压病史，否认库欣综合征及肾上腺疾病，否认乙肝、结核等传染病史。有饮酒史10多年，应酬时饮酒，饮酒量不定，无吸烟史，无药物过敏史，否认家族遗传病史。
体格检查：体温36.1 ℃，呼吸18次/min，脉搏68次/min，血压140/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高181 cm，体重116 kg，体重指数（body mass index，BMI）35.41 kg/cm2，腰围112 cm。神清，精神可，腹型肥胖，浅表淋巴结未触及肿大。心肺腹无明显异常。下肢无水肿，病理征未引出，双侧足背动脉搏动基本正常，双下肢振动觉、温度觉、痛觉正常。
辅助检查：FPG 10.86 mmol/L，血清胰岛素测定23.43 μU/ml（参考值4.03~23.46 μU/ml），糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）9.8%（参考值4.0%~6.0%），总胆固醇（total cholesterol，TC）5.68 mmol/L（参考值0~5.17 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）0.97 mmol/L（参考值1.03~1.55 mmol/L），甘油三酯（triglyceride，TG）3.82 mmol/L（参考值0~1.7 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）2.88 mmol/L（参考值1.55~3.36 mmol/L），肝功能、肾功能、睾酮、皮质醇、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、离子测定、降钙素、甲状腺超声未见异常。
诊断：T2DM；胰岛素抵抗；肥胖症；高脂血症。
治疗经过：本例患者为中年男性，糖尿病病史3年余，腹型肥胖，工作应酬较多，不能坚持饮食控制，运动量偏少，间断饮酒，血糖及HbA1c较高，合并血脂异常。给予生活方式干预，指导饮食及运动时间强度。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，二甲双胍为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，故保留二甲双胍缓释片，但调整剂量为二甲双胍缓释片（1.0 g，2次/d）口服。无论HbA1c水平是否达标，T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病时，建议首先联合使用有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂［1］。患者合并肥胖、高脂血症，血压未达到糖尿病人血压控制目标，间断饮酒，属于冠心病的高危因素，停用格列齐特，加达格列净（10 mg，1次/d）口服，司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）皮下注射。以上3种药物联合用药1周后自测FPG 8.9 mmol/L，无明显胃肠道反应，体重变化不大；调整司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）皮下注射，二甲双胍缓释片（1.0 g，2次/d），加达格列净（10 mg，1次/d），用药2周时自测FPG 6.8 mmol/L，食欲略有抑制，体重下降1 kg，血压正常；继续当前治疗方案，用药5周后自测FPG 6.4 mmol/L，早餐后2 h血糖6.2 mmol/L，体重下降近5 kg，血压正常；继续原方案用药14周后体重下降16 kg，血糖血压正常；用药15周时复查FPG、HbA1c及血脂，指标变化如表1。
此例患者初诊时HbA1c为9.8%，同时合并高脂血症、肥胖、血压未达标等多种心血管危险因素，根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议给予胰岛素强化治疗以快速解除糖毒性。但患者因工作原因拒绝胰岛素治疗，故予以上方案，血糖下降明显，后期血糖趋于平稳，而且在体重、血脂上有较大改观。此方案充分考虑了药物的有效性、安全性及患者使用过程中的简便性及可持续性。
超重或肥胖是T2DM患者的重要独立危险因素，它会大大增加胰岛β细胞负荷及增加T2DM患者胰岛素抵抗从而导致患者血糖升高［7］，葡萄糖代谢能力显著下降。T2DM合并腹型肥胖患者占总体T2DM患者的45.4%［8］，而肥胖、血糖、血脂、血压等相关心血管代谢指标管理不佳是导致中国糖尿病患者出现并发症的主要原因，其中心血管疾病是T2DM患者的主要临床致死危险原因［9］，因此糖尿病管理是需兼顾血糖控制及多种危险因素的综合管理，从而改善心血管结局。对于肥胖的T2DM患者而言，体重管理是治疗中的重要一环，体重下降可以减轻内脏脂肪沉积，有利于改善胰岛素抵抗，实现血糖控制目标［10］。
长效GLP-1类似物是近年的重要研究和关注热点。最新研究显示，T2DM患者存在β细胞的去分化，而GLP-1能够使去分化的β细胞再分化为分泌胰岛素的β细胞，并且能够使α细胞转分化为分泌胰岛素的β细胞［11］。越来越多的研究提示，GLP-1不仅能够改善胰岛β细胞功能、增加胰岛β细胞数量，还可通过抑制α细胞上N型钙离子通道及刺激β细胞分泌胰岛素，进而共同作用于α细胞上的ATP依赖性钾通道来阻止胰高糖素的分泌，改善胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性，达到降血糖的目的［12］，此患者使用司美格鲁肽近4个月后，血糖下降明显，复查HbA1c降至6.4%，血糖控制达标，且无低血糖不良事件的发生。
除了显著的降糖作用外，司美格鲁肽在减重方面同样有优秀的表现，作为减重药物，其已经被美国食品与药品监督管理局批准上市，但其减重作用机制尚未完全明确。最近研究发现，GLP-1RA作用于脑GLP-1受体，通过神经、生理、细胞和分子以及行为机制促进减少食物摄入和体重。临床表现为抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，从而延缓胃内容物排空，通过剂量滴定的方式，可以避免出现恶心等胃肠道不良反应，且体重减轻作用与胃肠道不良反应无关［13］。此外，司美格鲁肽可降低收缩压达7.3 mmHg、降低LDL-C及TG、TC而改善血脂谱，通过改善多种危险因素发挥系统性心血管保护作用。
司美格鲁肽与人GLP-1同源性为94%，天然GLP-1的半衰期较短，司美格鲁肽由31个氨基酸的肽骨架与脂肪酸侧链相连，司美格鲁肽与血浆白蛋白结合，形成缓慢释放储存库，降低肾清除率从而使半衰期延长。上述机制使半衰期显著延长，每周注射1次，可以完美满足患者的简便用药需要，同时提高依从性。
综上，司美格鲁肽应用方便，对T2DM合并超重及肥胖患者能够在常规降糖药的基础上进一步改善胰岛素和胰岛β细胞功能，降低血糖水平、肝脏脂肪含量，并有明显的减重效果［14］，可有效改善心肾结局，为患者带来综合全面的获益。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
关海霞 教授
广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师
广东省人民医院大内科副主任兼内分泌科副主任
中华医学会内分泌学分会青委会副主委
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委
美国甲状腺学会会员、出版委员会成员、妊娠甲状腺疾病指南工作组成员
Thyroid和Endocrine杂志副主编，中华内科杂志、JCEM和Endocrine Practice等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委
病例点评
在本病例报告中，作者们详细介绍了联用司美格鲁肽和其他降糖药物治疗2型糖尿病合并高脂血症、肥胖患者的临床实践经验。可以看出，在为该病例制订治疗方案时，作者们认真思考、分析了患者的病情特点及其自身的实际情况。这是一位具有多重动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危因素的糖尿病门诊患者。该患者生活方式干预执行不力，血糖水平较高但拒绝胰岛素治疗，其他危险因素也未控制达标，且依从性较差。根据国内外指南并结合现有的临床研究证据，作者们选择在二甲双胍缓释片和达格列净的基础上联用司美格鲁肽，对治疗前、后的血糖、血脂、血压、体重、腰围、用药依从性等指标进行随访观察。本文提供的病例诊治资料显示司美格鲁肽联合两类口服降糖药物给该患者带来了良好的综合疗效，并利于提高患者的治疗依从性。
2型糖尿病的管理理念历经从“强化降糖”到“个体化降糖”再到“高质量降糖兼顾心血管获益”的变迁。面对合并高血糖、血脂异常、肥胖、不良生活方式等多重ASCVD高危因素的糖尿病患者，如果我们在制定治疗方案时仅仅考虑减低血糖的数字，显然无法实现着眼改善长期预后的目标。已有多项临床研究证实胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）类药物除了能够安全、有效的降糖，还兼有减重、降低血压、改善血脂等独立于血糖改善之外的作用，且部分GLP‑1RA已获得心血管和肾脏结局获益的证据。在部分患者中，GLP-1RA类药物可与经典老药二甲双胍和（或）亮眼新秀钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂合理组合，多靶点覆盖、机制互补，充分发挥三类药物在改善患者的心血管-肾脏-代谢结局方面的功效。
结合本病例对临床医生还有一点提醒：对于血糖较高且依从性欠佳的患者，在门诊诊治时不要忽视对糖尿病急性并发症的筛查，应坚持教育和督促其做好生活方式干预并提高依从性，在治疗过程中也需关注药物不良反应（例如长期饮酒者使用GLP‑1RA类药物应留意观察胆胰相关不良事件），确保患者得到有效、安全、可持续的综合管理。
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