【经验分享】2型糖尿病合并轻度认知功能障碍1例

作者：伊娜  徐媛媛  蒋翠萍

单位：复旦大学附属华东医院内分泌科

摘要

随着我国老龄化日益加剧，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，带来了沉重的医疗负担。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两类。MCI是介于正常老化和痴呆之间的一种以认知功能损害为主要特征的过渡状态，T2DM患者中有60%～70%存在MCI，早期不易察觉，后期可发展为痴呆，严重影响生活质量^[1-3]。研究发现，胰高糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）和认知功能障碍关系密切^[4]。我们报道1例在复旦大学附属华东医院内分泌科住院，予司美格鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM合并MCI的患者，在平稳控糖的同时，认知功能较前改善，期望为后续同类型患者的治疗提供参考。

患者  男，78岁，因“发现血糖升高20年，控制不佳1个月”入院。患者20年前因口干、多饮、多尿就诊外院，查血糖升高（具体数值回忆不清），完善相关检查后诊断为T2DM，曾先后应用二甲双胍、西格列汀、阿卡波糖、胰岛素等药物降糖治疗，平日根据血糖水平内分泌科门诊调整降糖方案。近半年门冬胰岛素30（早餐前12 U，晚餐前10 U皮下注射）降糖治疗，近1个月患者自测空腹血糖10.0～13.0 mmol/L，餐后血糖未规律监测。伴四肢麻木、小便泡沫，无视物模糊，无口干多饮，无恶心呕吐，无下肢水肿，无间歇性跛行，遂于门诊就诊后收入我院内分泌科。病程中，患者精神可，记忆力较前减退，食欲正常，大便、夜眠正常，小便次数多，夜尿3～4次，体重无明显变化。

既往史：既往有高血压病史10年，最高180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用缬沙坦（80 mg，1次/d）、氨氯地平（5 mg，1次/d）降压治疗，血压控制于140/90 mmHg左右；9年前查冠状动脉CT血管造影提示血管狭窄，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，目前口服阿司匹林（100 mg，1次/d）、阿托伐他汀（20 mg，1次/d）治疗；10余年前曾因肾结石行手术治疗；1个月前尿路感染病史，经治疗后好转；无吸烟史，无饮酒史。患者母亲有糖尿病病史。

体格检查：身高167 cm，体重71 kg，体重指数25.5 kg/m²，颈围43 cm，腰围97 cm，臀围94 cm。体温36.7 ℃，血压140/90 mmHg，呼吸16次/min，脉搏80次/min，神志清楚，精神可，浅表淋巴结无肿大，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心率80次/min，律齐，腹软，肝脾肋下未及，全腹无压痛，双下肢无水肿，双侧胫后、足背动脉搏动正常，双侧10 g尼龙丝试验阴性，双下肢痛觉、振动觉正常，双侧温度觉减退。

实验室及辅助检查：（1）常规化验检查：尿葡萄糖2+（参考值：－），尿蛋白阴性（参考值：－）；估算的肾小球滤过率67.8 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1［参考值：>80 ml·min ^-1·（1.73 m2）^-1］；血脂：甘油三酯1.31 mmol/L（参考值：<1.7 mmol/L），总胆固醇2.84 mmol/L（参考值：<5.72 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.92 mmol/L（参考值1.16～1.42 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇1.32 mmol/L（参考值：<3.12 mmol/L）；C反应蛋白2.13 mg/L（参考值：<3 mg/L）；血常规、粪常规、肝功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物均未见异常。（2）激素水平：游离三碘甲状腺原氨酸3.6 pmol/L（参考值：2.43～6.01 pmol/L），游离甲状腺素11.3 pmol/L（参考值：9.01～19.05 pmol/L），超敏促甲状腺素0.833 mU/L（参考值：0.350～4.940 mU/L），性激素未见异常。（3）糖尿病相关检查：馒头餐糖耐量实验结果如下。空腹血糖6.0 mmol/L（参考值：3.9～6.1 mmol/L），餐后2 h血糖10.8 mmol/L（参考值：3.9～7.8 mmol/L），空腹胰岛素22.2 mU/L（参考值4.03~23.46 mU/L），餐后2 h胰岛素52.6 mU/L，空腹C肽1.3 ng/ml（参考值0.3～3.73 ng/ml），餐后2 h C肽4.1 ng/ml；糖化血红蛋白10.0%（参考值：4.0%～6.0%），糖化白蛋白28.3%（参考值：11.0%～17.0%），胰岛素自身抗体、谷氨酸脱酸酶抗体均为阴性，尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）8.60 mg/g（参考值：0～30 mg/g）。（4）辅助检查：颈动脉及下肢血管超声示双侧下肢动脉硬化伴斑块形成，双侧颈动脉硬化伴斑块形成。肌电图：周围神经部分受损。眼底检查：未见异常。心电图：窦性心律，T波改变。腹部+甲状腺B超：轻度脂肪肝，胰腺、胆囊、甲状腺未见明显异常。胰腺磁共振：胰腺未见明显异常。头颅磁共振：腔隙性脑梗死。（4）蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）评分：23分。

结合病史及检查结果，患者明确诊断为T2DM、MCI、2型糖尿病性周围神经病、高血压3级（极高危）、冠状动脉粥样硬化性心脏病、腔隙性脑梗死。

治疗：入院后予胰岛素泵强化联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）治疗，患者血糖逐步下降，5 d后空腹血糖维持在5.0～7.0 mmol/L，餐后血糖维持在8.0～10.0 mmol/L，第6天停用胰岛素泵，调整降糖方案为：司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）治疗，患者血糖控制平稳，无恶心呕吐、腹痛腹胀等不适，遵医嘱出院，嘱饮食、运动控制，定期监测空腹、餐后指尖血糖，出院1月后司美格鲁肽加量至1 mg，1次/周，随访血糖控制良好，规律用药，无胃肠道不适。

随访：12个月后复查相关指标，结果如下。（1）测量指标：身高167 cm，体重65 kg，体重指数23.3 kg/m²，颈围43 cm，腰围93 cm，臀围94 cm。（2）辅助检查：糖化血红蛋白6.7%，空腹血糖 6.2 mmol/L，甘油三酯 1.6 mmol/L；总胆固醇 2.97 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.18 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 1.24 mmol/L，MOCA评分：27分。建议继续使用司美格鲁肽（1.0 mg，1次/周）联合二甲双胍（1.0 g，2次/d）治疗，定期随访复查。

本例患者为老年男性，诊断T2DM 20年，曾先后口服药物、胰岛素降糖治疗，此次因血糖控制不佳1个月来院就诊，根据检查结果，T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[5]，MCI的诊断符合Petersen经典诊断标准^[6]，患者或家属陈述的认知功能有下降，MoCA评分＜26分，复杂的工具性日常能力可能有轻微损害，日常生活能力正常，不符合痴呆诊断标准。患者使用司美格鲁肽联合二甲双胍治疗，可有效降糖，提高MoCA评分，改善认知功能。

胰高糖素样肽‑1受体激动剂（glucagon like peptide 1 receptor agonist，GLP‑1RA）通过激活GLP‑1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲^[5]。司美格鲁肽是人GLP-1RA周制剂，与人GLP-1氨基酸序列具有94%同源性，SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽在有效降糖的同时，还能够降低收缩压，改善血脂谱，心血管及肾脏获益明显^[7]。本例为T2DM合并冠状动脉粥样硬化性心脏病，近期有尿路感染史，根据指南推荐选用二甲双胍联合司美格鲁肽治疗。

GLP-1及其受体在大脑皮层及海马区域等中枢神经系统中均有广泛表达，不仅具有神经保护，还能调节认知功能^[8-9]。T2DM合并认知功能障碍患者GLP-1水平显著降低，GLP-1是T2DM患者认知功能障碍的独立影响因素^[10]。动物研究显示，GLP-1可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，抑制β-淀粉样蛋白蓄积，能够改善阿尔茨海默病的认知功能作用，还可提高T2DM大鼠的学习和记忆能力^[11-12]。有研究表明，阿尔茨海默病发展的延缓与GLP-1RA调控海马及纹状体区域突触递质释放，细胞中β淀粉样蛋白的沉积有关^[13]。也有研究发现，GLP-1RA对T2DM合并阿尔茨海默病患者的认知功能具有明显改善的作用，利拉鲁肽^[15-16]可以提高MCI患者MoCA评分改善认知功能^[14]。本例T2DM合并MCI患者，使用司美格鲁肽联合二甲双胍治疗后，可有效降糖，也可提高MoCA评分，改善认知功能。

综上，本文报道了1例T2DM合并MCI患者，从治疗效果来看，在司美格鲁肽联合二甲双胍治疗后，患者血糖控制良好，认知功能改善。因此对于糖尿病合并多并发症和伴发症的患者，需要全面考量患者的综合情况，为患者制定个体化的治疗方案，本病例提供了一种安全有效的治疗选择，有待于更大规模的研究证实。

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