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作者：张洁 杨玲 闫娜娜 余红艳 于倩 李英 邸阜生
单位：天津医科大学三中心临床学院内分泌科 天津市重症疾病体外生命支持重点实验室 天津市人工细胞工程技术研究中心 天津市肝胆疾病研究所
病例汇报专家
张洁
天津市第三中心医院内分泌科 副主任医师 医学博士
天津市中西医结合学会内分泌专业委员会委员
天津市医学会内分泌分会委员
天津市健康管理协会运动与健康专业委员会常委兼秘书
天津市医疗健康学会心与代谢共病医学专委会委员
摘要
报道1例在天津市第三中心医院内分泌科就诊的ATP结合C家族8因子（ABCC8）基因罕见错义突变引起的青少年起病的成人型糖尿病（MODY）的患者，该患者以糖尿病酮症为首诊，使用胰岛素强化治疗后血糖波动较大后改为磺脲类药物联合司美格鲁肽治疗效果满意的过程。患者为24岁女性，因“发热3 d，头晕伴胸闷、心悸2 d”入院，因患者当时存在糖尿病酮症酸中毒给予4次胰岛素皮下注射强化治疗，但患者血糖波动较大，空腹血糖4~7 mmol/L，餐后2 h血糖10~15 mmol/L，追问患者家族史及完善相关检查后高度怀疑为MODY，予以完善全外显子基因检测明确为MODY12，换用格列齐特120 mg，1次/d联合二甲双胍0.5 g，3次/d治疗，血糖仍不稳定，后予以改为格列齐特90 mg，1次/d联合二甲双胍0.5 g，3次/d及司美格鲁肽0.5 mg，1次/周皮下注射后患者血糖控制平稳，空腹血糖4~6 mmol/L，餐后2 h血糖7~10 mmol/L，且用药过程中患者无明显胃肠道反应及低血糖发生。患者出院后半年门诊复诊，空腹及餐后血糖均控制良好，糖化血红蛋白6.1%，此病例为MODY12的治疗提供了新思路。
青少年起病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）是单基因糖尿病中最常见的类型，其特点是常染色体显性遗传，家族中至少有一人发病年龄<25岁，无肥胖，胰岛自身抗体阴性，不依赖胰岛素治疗［1］。自20世纪90年代，从葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）-MODY（MODY2），肝细胞核因子1（hepatic nuclear factor 1，HNF1）-MODY（MODY3）和肝细胞核因子4A（hepatic nuclear factor 4A，HNF4A-MODY）（MODY1）开始，目前发现至少有14个基因突变所致不同类型MODY被报道［2］。MODY的患病率估计为儿童糖尿病人群的1.1%~6.5%，具有高度的地域差异，在英国、欧洲和美国的几项研究中， MODY1、MODY2和MODY3占遗传证实的MODY病例的90%以上［3］。然而，中国人群MODY患者不同亚型的发病情况目前仍然缺少大规模的流行病学数据，前期研究资料显示，我国MODY报道较少，致病基因突变频率仅10%~20%，未明突变基因的MODY占85%~90%，而在欧洲人群中患病率最高的MODY2在中国极其罕见［4］。在所有类型中，MODY亚型1~5是该病研究最充分的类型，其它亚型研究较为罕见，其临床特征和治疗方案的数据多以病例报道形式呈现。
MODY12是ATP结合C家族8因子（ATP binding cassette subfamily C member 8，ABCC8）基因突变引起的一种特殊类型糖尿病，ABCC8定位于11p15.1的ATP结合域，其编码ATP敏感性钾通道（ATP sensitive potassium channel，KATP）的一个亚基中的磺酰脲受体1，调控葡萄糖刺激的胰岛素分泌及释放［5］。我们收治了1例MODY12患者，此患者在使用胰岛素及既往报道的有效药物磺脲类降糖药治疗后血糖波动较大，在此基础上尝试加用司美格鲁肽0.5 mg，1次/周皮下注射，患者血糖控制平稳，治疗效果满意，为此类疾病的治疗提供了新思路，现报道如下。
患者 女，24岁。主因“发热3 d，头晕伴胸闷、心悸2 d”入院。患者于入院前3天无明显诱因出现发热，体温最高达37.5 ℃，伴间断咳嗽，腹泻约2 h 1次，为稀水样便，无呕吐、腹痛，无口干、多饮、多尿等症状，就诊于我院急诊，化验检查提示随机血糖23.60 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L）；尿常规：葡萄糖（++），酮体（+++）；血气分析：pH 6.984（参考值7.35~7.45），碱剩余－28.4 mmol/L（参考值－3~3 mmol/L）；考虑为糖尿病酮症酸中毒合并感染性发热，为求进一步诊治收入我科。患者既往体健，14岁月经初潮，平素月经规律，无痛经，未婚未育，其父母及父亲家族中多人患糖尿病，无食物药物过敏史。
查体：体温36.3 ℃，脉搏122次/min，呼吸19次/min，血压130/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高162 cm，体重56.5 kg，体重指数21.53 kg/m2，神清，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心音可，律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹软无压痛，双下肢无水肿，病理征未引出，双足背动脉搏动正常，双下肢痛温觉减退。
实验室检查结果如下。肝功能、肾功能及血常规正常；甘油三酯1.05 mmol/L，总胆固醇3.46 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.01 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.77 mmol/L；空腹C肽1.00 ng/ml，空腹血糖13.78 mmol/L；120 min C肽0.72 ng/ml，120 min葡萄糖15.08 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）9.7%，糖尿病自身抗体阴性；尿微量白蛋白/肌酐比值91.14 mg/g；腹部B超示：轻度脂肪肝；超声心动图示：左心室射血分数60%，左心室舒张功能减低；胸部X线片示：心肺膈无著变；神经电图示：（1）双侧正中神经、尺神经损害（感觉纤维受累），右侧胫后神经、腓总神经感觉运动传导未见异常，提示上肢周围性神经源性损害（感觉纤维受累，轻度）；（2）刺激左侧正中神经，F波未见异常；眼底检查提示双侧糖尿病视网膜病变。
初步诊断：（1）糖尿病伴多个并发症，糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病性周围神经病、糖尿病肾脏病（G1A2）、糖尿病视网膜病变；（2）急性胃肠炎；（3）脂肪肝。入院后予以积极抗感染、补液、降糖、纠正酮症酸中毒治疗后患者病情缓解，酮症及代谢性酸中毒纠正。患者家系图见图1。考虑患者为特殊类型糖尿病可能性较大，在取得患者及家属临床及遗传学研究的知情同意后，抽取本人及其父母的外周血，进行全外显子基因检测，患者及其父亲基因测序结果显示ABCC8基因存在杂合突变，c.2642G>A变异，导致氨基酸链发生p.Arg881Lys（图2）。给予门冬胰岛素8、8、8 U三餐前、地特胰岛素12 U睡前皮下注射联合二甲双胍0.5 g，3次/d治疗，但患者血糖波动较大，常有低血糖发作，反复调整胰岛素剂量效果不佳。1个月后患者基因检测结果回报为ABCC8基因突变，同时对其父母进行基因验证，其父亲存在相同突变位点，考虑患者为MODY12，予以停用胰岛素，换用格列齐特120 mg，1次/d联合二甲双胍0.5 g，3次/d治疗，但血糖不稳定，空腹血糖偏低，餐后血糖增高明显，其父亲自诉使用利拉鲁肽1.8 mg，1次/d联合二甲双胍0.5 g，3次/d治疗血糖控制平稳，与患者商议后予以改为格列齐特90 mg，1次/d联合二甲双胍0.5 g，3次/d及司美格鲁肽0.25 mg，1次/周皮下注射4周后改为0.5 mg，1次/周皮下注射治疗后患者血糖控制平稳（表1），无胃肠道不适症状。半年后患者门诊复查，空腹及餐后血糖均控制良好，HbA1c 6.1%，尿微量白蛋白/肌酐比值28 mg/g，体重57 kg，体重指数21.72 kg/m2。
图1 本例青少年起病的成人型糖尿病患者家系图
图2 先证者及其父母基因测序图。A：先证者该位点发生c.2642G>A突变（红箭）；B：先证者父亲该位点发生c.2642G>A突变（红箭）；C：先证者母亲该位点未发生突变（红箭）
本病例展示了与ABCC8基因编码磺酰脲受体罕见突变相关的MODY12临床特征，患者年轻起病，体型正常，虽以糖尿病酮症起病但患者C肽水平稳定，糖尿病相关抗体阴性，不依赖胰岛素治疗。本例患者ABCC8基因存在杂合突变，c.2642G>A变异，导致氨基酸链发生p.Arg881Lys，已有该变异的相关报道［6］，但无该位点致病性的相关文献报道。ABCC8突变可导致KATP通道激活，而这些通道的开放抑制胰岛素分泌，ABCC8突变与MODY、新生儿糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病相关［7］。在本例患者中，我们观察到患者血糖波动较大，而且较早的出现了糖尿病神经病变、视网膜病变及肾脏病变等微血管病变，但先证者父亲应用利拉鲁肽及二甲双胍治疗后血糖平稳且无明显糖尿病微血管病变，这些观察结果表明，ABCC8相关糖尿病的基因型-表型相关性存在异质性。但Ovsyannikova等［8］在1例27岁的男性MODY12患者中也发现早发的微血管并发症的出现，特别是在疾病临床病程2年内视网膜病变的快速进展，提示此类患者可能存在较差的预后，而这种微血管并发症的进展可能与患者血糖波动有关，因此应积极将血糖控制平稳且应用改善患者预后的药物并积极预防动脉粥样硬化及心血管疾病的发生。
确定MODY亚型对于选择适当的治疗方案是至关重要的。例如，患有GCK基因突变（MODY2）的糖尿病患者可能会接受不必要的药物治疗，在没有用药血糖偏高的情况下他们发生血管并发症的风险也很低［9］。同样，患有HNF1A基因突变（MODY3）和HNF4A基因突变（MODY1）的患者最好使用口服磺脲类药物治疗［10］，这些例子强调了糖尿病精准医疗的必要性，即在准确诊断的基础上为患者提供个性化治疗。此外，对MODY患者的诊断通常需要对患者及其他家庭成员进行基因检测，从而对其他家庭成员进行早期治疗。在本病例中，通过基因检测确定诊断后，可以停止胰岛素治疗，减少因为胰岛素治疗产生的如低血糖和体重增加等不良反应。研究证实，ABCC8突变的糖尿病患者通常对磺脲类药物治疗有反应，在这些患者中，从胰岛素转为磺脲类药物可改善代谢控制［11］。在我们的病例中，患者应用磺脲类药物后血糖波动仍较大，餐后血糖控制不理想，考虑到该患者血管损伤的快速发展，为改善血糖变异，我们加用了胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）司美格鲁肽治疗后患者血糖变异明显改善，治疗效果满意。
新型降糖药如二肽基肽酶Ⅳ和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等药物也被尝试作为新的治疗模式应用于MODY患者［2］，但GLP-1RA在MODY治疗中的应用鲜见报道，Signe等［12］在MODY3患者中应用GLP‑1RA后发现，GLP‑1RA在MODY3治疗中能获得和磺脲类药物相当的降糖效果，究其原因可能为HNF1A基因突变糖尿病患者具有β细胞功能的持续丧失而GLP-1RA在临床前环境中可减少β细胞凋亡，因此，用GLP-1RA治疗可能会减缓HNF1A基因突变糖尿病中β细胞的损失率，因此，GLP‑1RA在MODY3患者中可能带来更多临床收益。本例MODY12患者及其父亲应用GLP-1RA后血糖均得到良控制，为此类疾病的治疗提供了一种新思路，但目前关于GLP-1RA与此类疾病的相关机制研究尚不明确，有待我们进行下一步探讨。
综上，虽然磺脲类药物是治疗MODY12的推荐用药，但在本例患者治疗过程中使用格列齐特联合二甲双胍治疗患者血糖波动较大，在此基础上加用司美格鲁肽治疗后患控制血糖达标，血糖变异系数及低血糖风险均明显下降，患者耐受性好、依从性高，有利于改善患者远期预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
张淼 教授
贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科主任，教授，主任医师，博士导师
中国医师协会内分泌代谢医师分会委员
中国医师协会青春期医学专业委员会委员
中国康复医学会糖尿病与预防专业委员会委员
中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组员
成都高新医学会西部内分泌代谢分会副会长
贵州省内分泌代谢病医疗质量控制中心主任
贵州省内分泌暨糖尿病分会副主任委员，垂体肾上腺学组负责人
贵州省骨质疏松和骨矿盐疾病分会常务委员
抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委
美国甲状腺学会会员、出版委员会成员、妊娠甲状腺疾病指南工作组成员
Thyroid和Endocrine杂志副主编，中华内科杂志、JCEM和Endocrine Practice等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委
病例点评
随着对糖尿病诊治认识的发展，越来越多的特殊类型糖尿病患者在临床上被发现，如何对已诊断的MODY患者进行精准化治疗值得探讨。ABCC8基因突变所致MODY12相对罕见，在整个MODY人群占1%。ABCC8基因所致突变的KATP通道对ATP的敏感性显著降低，使用磺脲类药物治疗常需要更大剂量，且携带不同突变位点的患者对磺脲类的敏感性也有不同。由于肠促胰素作用通路在该类患者并未受损，在磺脲类药物血糖控制不佳的患者，已报道加用DPP-4抑制剂或GLP-1RA也带来了良好的血糖控制。
该病例呈现了一个典型的MODY12家系，有完整的家系图，并进行了部分家系成员的基因验证。病例中先证者在明确基因诊断后，停用胰岛素改用格列齐特TIR控制达标，但血糖波动大，TBR增加，加用司美格鲁肽后TIR进一步提高，TBR降低，血糖控制更平稳，且患者体重无明显减轻，并伴有尿ACR的改善，为临床上MODY12患者的个体化治疗提供了很好的参考，也为临床医生在明确基因诊断的MODY患者，根据发病机制去探索更个体化的治疗方案提供了线索。
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