医年鉴 | 李彩凤教授——2024年儿童风湿免疫疾病基础与临床研究进展

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幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA）是最常见的儿童风湿免疫性疾病。JIA作为一组疾病，共包含七个亚型，其中对患儿健康影响最显著的是全身型幼年特发性关节炎（Systemic JIA, sJIA）。sJIA领域研究十分活跃。2023年至2024年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对其诊断名称进行了更新，将儿童sJIA和成人相似疾病——成人斯蒂尔病（Adult-onset Still's disease）统一命名为Still's病。这一命名调整突出了两者在发病机制及临床特征上的高度一致性。

诊断标准相比以往有所调整。此前的标准要求发热持续至少2周，并出现3至4天的弛张高热，而新的标准将其调整为持续加剧的发热，且发热时间需达到至少7天。皮疹仍与以往相似，呈现为非固定性皮疹。同时，关节或肌肉疼痛依旧被纳入诊断标准。此外，炎症指标的升高仍然是关键的诊断依据，而白细胞计数的增高也被视为重要的诊断条件之一。

Still’s病的并发症尤为重要，比如巨噬细胞活化综合征（Macrophage Activation Syndrome, MAS）。这是一种可能危及生命的严重并发症。因此，如何实现MAS的早期识别至关重要。近年来，这一领域研究取得显著进展。多项研究发现生物标志物在MAS的早期发现和预警中发挥重要作用。关键的生物标志物包括白介素-18（IL-18）、S100蛋白以及趋化因子CXCL9（反映干扰素水平变化）等，这些指标在诊断和预警中具有重要价值。所以在条件允许情况下，可对这些指标进行检测，不仅有助于早期识别MAS，治疗后还能用于疗效评估和病情监测。

Still’s病还可能合并肺部受累，表现为肺间质和/或肺实质的改变，部分患者甚至出现肺功能受损，影响疾病预后。这一问题已经成为研究的重点和热点。因此，对Still’s病肺受累的早期筛查至关重要，尤其是针对具有高危因素的患者。高危因素包括炎症反应剧烈、既往曾合并MAS以及起病年龄≤2岁等。对于这类患者，应常规进行高分辨率肺部CT检查和肺功能评估，以便早期发现肺部受累并及时开展治疗，从而改善预后。

在治疗方面，Still’s病疾病初期炎症反应强烈的情况下，激素治疗是必要的。2024年EULAR更新指南中强调了“达标治疗”的重要性，提出了明确的目标：在7天内体温需降至正常，C反应蛋白水平应改善50%，并且在1个月内活动性关节受累程度需减少50%以上。

为了实现这些目标，指南指出需早期使用生物制剂以快速控制炎症，同时尽量减少大剂量激素的使用。Still’s发病机制主要是炎症小体活化导致IL-1、IL-6等细胞因子水平升高，所以生物制剂治疗包括IL-6和IL-1拮抗剂。在国内，现阶段已有IL-6拮抗剂，但IL-1拮抗剂尚处于引进和自主研发的过程中。令人欣喜的是，国内自主研发的金纳单抗目前正在进行II期和III期临床研究，有望在不久的将来应用于Still’s病患儿的治疗，为快速控制炎症提供新的选择。同时，国外IL-1拮抗剂的药物引进也在推进，例如阿那白滞素（Anakinra），最初计划用于治疗罕见病冷吡啉相关的周期性综合征（Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS），未来也有望扩展到Still’s病的治疗中。此外，利纳西普的上市也是一项重要的进展，特别感谢国家在罕见病政策方面的支持，这为更多新药进入市场并惠及患者提供了可能。未来，我们期待将这些新药的适应症进一步扩展，以更好地满足Still’s病患儿的治疗需求。

总结来说，2024年EULAR指南强调，针对疾病早期炎症反应强烈者，尽早加用生物制剂是控制炎症的关键，可以减少大剂量激素的使用及其带来的副作用和并发症。这些治疗更新为Still’s病的治疗提供了更加精准和高效的选择。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是儿童风湿免疫领域的一种重要疾病，其特点是全身多系统、多脏器受累，包括肾脏、呼吸系统、血液系统、中枢神经系统和消化系统等。因此，早期干预和迅速达标治疗对改善预后至关重要。

2023年，国际上提出儿童SLE的达标治疗理念，其核心目标是快速控制疾病达到缓解状态或低疾病活动状态。治疗目标还包括显著改善患者生活质量、正常生长发育以及保护重要脏器功能，使儿童SLE患者成年后各脏器功能完好。这也是每一位儿童风湿免疫科医生的责任和使命。

发病机制方面，干扰素通路已成为研究热点，许多研究都取得了良好的成果。这一机制的深入探索也为新药研发提供了重要方向，特别是JAK抑制剂在抑制I型干扰素通路治疗SLE中的潜力被广泛关注。在儿童SLE中，其机制具有一定的特殊性，尤其是早发单基因SLE。随着基因检测技术的普及，近年来发现越来越多起病年龄早的患者（如2-3岁发病），表现为典型的SLE，如体内存在大量自身抗体、补体水平下降以及多脏器受累。通过基因检测，发现部分早发型患者存在单基因突变。这些突变涉及多个通路，包括补体系统、细胞外和细胞内核酸传感和加工和代谢途径等。然而，并非所有患者都能明确找到基因突变。原因可能包括当前基因检测技术的局限性或尚未发现的潜在突变位点。

诊断和治疗方面，近年来针对儿童SLE发布了一系列新指南，为临床实践提供了更加全面和规范的指导。例如，欧洲儿童风湿病学会（PReS）等。中华儿科学会风湿病学组在2022年发布的儿童SLE诊断和治疗专家共识对各个脏器受累在诊断、用药和监测方面提供了详细指导。“达标治疗”仍然是近年来倡导的核心理念，目标包括快速控制疾病活动，使患者达到缓解或低疾病活动状态，并尽可能保护重要脏器功能，提高患者生活质量，让患儿能够像健康儿童一样成长。

在具体治疗策略上，指南提出根据不同脏器的受累情况选择针对性的药物方案。例如，对于肾脏受累或病情较为严重者，推荐激素、免疫抑制剂和生物制剂联合治疗。这种多靶点治疗策略通过针对不同靶点免疫机制异常的同时干预，有助于更快控制疾病。这里特别需要提到环磷酰胺的应用。Euro-Lupus方案采用小剂量、半年内停药的短疗程的环磷酰胺策略，既能有效治疗疾病，又显著降低药物副作用。同时，生物制剂的广泛应用进一步促进了激素的快速减停。虽然激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，但其长期大剂量使用的副作用限制了其应用。因此，当前治疗策略强调尽快减少激素用量，或以最小剂量维持，最终实现“无激素治疗”的目标。这一转变得益于免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、他克莫司等与生物制剂的联合使用。这种联合精准治疗，使得有效、快速控制疾病的同时，减少激素及化学药物的使用剂量和疗程，降低药物副作用。通过这些治疗策略的创新和优化，SLE的治疗正在迈向个性化和精准化方向。

自身炎症性疾病

自身炎症性疾病（Autoinflammatory Disease, AIDs）是一组单基因突变导致的，以炎症通路异常活化为特征的疾病，通常起病于儿童期，但部分疾病也可能在成人期发病。其显著特点是体内持续的高炎症状态，患者常表现为反复发热、皮疹、关节炎症，以及五官、神经系统、肺部和血液等多系统受累。这些症状与常见自身免疫性疾病有部分相似之处。AIDs患者往往伴随炎症指标及炎症相关生物标志物的升高。

AIDs从首次被提出到现在仅二三十年时间，但随着基因检测技术的普及，这一领域飞速发展，尤其是在疾病机制的深入探索和新疾病的发现方面，认识水平不断提高。从机制角度来看，AIDs主要可以归类为以下四大通路异常：IL-1通路、NF-κB信号通路、干扰素通路以及蛋白折叠异常。此外，还存在一些少见的机制。近3年随着基因检测技术的快速发展，每年都会有新的疾病被发现并分类。一些新的临床表现可能最初难以归类，但随着对疾病机制和基因突变的研究深入，最终归入新的疾病类别中。

治疗方面，靶向炎症通路治疗成为关键。近年来，针对特定炎症通路的新型靶向药物不断涌现。由于单基因突变导致的疾病极为复杂且难以控制，因此双靶点药物逐渐成为研究重点。例如，Still’s病合并MAS的新型双靶点药物MAS825正在临床试验阶段，该药物同时靶向IL-1β和IL-18，能够显著抑制炎症反应。MAS825对于单基因突变引起的MAS（如NLRC-4突变）也展现出良好治疗效果。除此之外，JAK抑制剂在干扰素通路相关疾病的治疗中已逐步应用，许多患者受益。在NF-κB信号通路异常中，肿瘤坏死因子拮抗剂是目前主要的治疗选择。针对IL-1信号通路异常的炎症小体活化，IL-1拮抗剂和IL-18拮抗剂也在研究和应用中。国外药物引进和国内自主研发的不断推进，期望未来不断有新型药物上市，更多患者能够获得精准有效的治疗。除了传统化学药物的使用逐步减少以降低副作用外，治疗方案也在不断优化，新的治疗方式也逐渐被引入临床，包括CAR-T细胞疗法治疗SLE等自身免疫性疾病。同时，基因修饰技术和干细胞移植等方法也为治疗复杂疾病带来新希望。未来，随着这些先进治疗手段的进一步发展和成熟，不同疾病的治疗前景将更加广阔，为患者带来更多康复的希望。

总  结

儿童风湿免疫性疾病是一类非常复杂的疾病，涉及全身多个系统，发病机制复杂多样。不同疾病的受累脏器、并发症以及远期预后也各不相同，因此在诊疗和管理上仍然面临许多尚未解决的问题和未满足的需求。这些挑战促使我们需要不断创新与深入研究，努力为患儿提供更好的救治。

随着这一领域不断发展，期待未来能有更多的新发现，以及更多新药和创新治疗方法的开发，帮助患儿恢复健康，拥有一个充满希望的未来。

专 家 简 介

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