『中流砥柱』第二期丨任重道远，共话系统性红斑狼疮诊疗难点

文摘 2024-11-12 18:00 上海

/编者按

为进一步推动风湿免疫学科的发展，提高中青年医师对风湿免疫病的诊疗水平，CCMTV风湿免疫频道打造《中流砥柱》特别栏目第二期，以“任重道远，共话系统性红斑狼疮诊疗难点”为主题，特邀北京协和医院张奉春教授和青岛大学附属医院刘斌教授两位专家围绕SLE的相关临床问题逐一展开解读。

本期内容干货超多，文字不能详尽

一定要看视频哦！

Q1：糖皮质激素在系统性红斑狼疮的治疗中发挥着至关重要的作用，请两位教授分享糖皮质激素的使用经验。

张奉春 教授

作为治疗系统性红斑狼疮的基础药物，糖皮质激素是一把双刃剑。如何合理地运用糖皮质激素，以确保在为患者带来治疗效益的同时最大限度地减少其潜在风险，这既是一门科学，也是一门艺术。

根据SLE整体活动性，可将SLE疾病严重程度分为轻度、中度和重度。对于轻度的病人，往往给予小剂量激素；对于重度的系统性红斑狼疮以及器官损伤的患者，我们通常要考虑中（0.5~1 mg/kg/d）到大剂量（1 mg/kg/d）的激素了。对于已经危及生命，器官损伤非常严重的患者我们可能会使用到冲击剂量500~1 000 mg/d。当疾病缓解，或者冲击治疗三次以后要评估患者的缓解情况后再决定下一步的治疗方案。

刘斌教授

我非常赞同张奉春教授的观点，使用激素是一门艺术，而减少和停用激素则是一门技术。对于不同病情的患者，我们对激素的用量必须有所区别。对于出现肺泡出血、急性血小板减少或急性肾功能不全等紧急情况，我们需要采取积极的激素冲击疗法帮助他们渡过难关。

一旦病情稳定，病情逐渐缓解，此时激素的剂量需要调整至中等水平，并根据病情变化逐步减少直至停用。对于那些疾病得到完全控制、无任何症状的患者，可能需要使用抗疟药或其他较弱的免疫抑制剂进行辅助治疗。

张奉春 教授

当前，国际医疗界普遍倾向于在疾病得到有效控制并趋于稳定后，逐步减少激素的用药剂量。此外，在维持治疗阶段，建议每日剂量应控制在5mg或以下，以确保治疗的安全性与有效性。

Q2：更积极的抗疟药物/免疫抑制剂/免疫调节剂的使用是否有助于激素减停，患者的风险获益比如何？

刘斌教授

免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素等的广泛应用帮助我们能够更好地减停激素。但是在为患者选择免疫抑制剂时还要根据患者的实际情况，如环磷酰胺会抑制性腺，所以有生育需求的患者应慎用。

张奉春 教授

免疫抑制剂和生物制剂的出现的确有利于我们实现激素的减停。但是这并不意味着所有的病人都需要使用免疫抑制剂。对于轻度的甚至是中等的，没有器官损伤的病人来说，免疫抑制剂不是必需的。目前世界范围内的各个学术团体都普遍认为，当患者单纯激素反应不佳以及出现器官受损和危及生命的时候，才加用免疫抑制剂。

Q3：环磷酰胺冲击治疗在重症病人中的有效性和安全性如何？剂量如何选择？

张奉春 教授

对于重症狼疮的治疗，单纯依赖激素显然是不够的，其缓解效果有限，且可能在未来引发多种损伤，如狼疮肾炎或中枢狼疮等。在此情况下，除了大剂量使用激素外，我们必须引入免疫抑制剂的治疗方案。正如刘斌教授先前所提及的，免疫抑制剂各有其独特的特点，因此在面对不同的临床情况时，我们要选择适合的免疫抑制剂进行治疗。

然而，在面对危重且可能危及生命的病情时，目前我们更倾向于使用环磷酰胺，它是我们公认的有效的药物。

但值得注意的是，环磷酰胺也存在一些安全方面的问题，其两大副作用尤为令人担忧。首先，它可抑制性腺功能，特别是对于女性患者，长期使用可能导致闭经等不良影响，进而影响未来的生育能力和生活质量。其次，长期使用环磷酰胺还可能增加基因突变的风险，从而诱导肿瘤的发生。因此，在使用时需权衡利弊，充分评估患者的风险和收益。

刘斌教授

面对情况危急的患者时，我认为环磷酰胺的使用我们还是该出手时就出手。短期内使用环磷酰胺帮助控制患者的病情，对病人来说往往是获利更多。当病情得到控制后，我们再转为其他的免疫药物，这是一个可行的策略。但是在使用时要注意患者的感染以及骨髓抑制的情况。

此外，随着我们重症支持手段的不断进步，我们有更多的武器和方法来挽救患者的生命。如ECOM，可以使用它来代替患者的心肺功能，给我们留足了等待激素和免疫抑制剂起效的时间，使患者可以度过危险期。

张奉春 教授

环磷酰胺有多种使用方案。口服用药方案为2~ 3mg·kg-1·d以及大剂量冲击治疗方案为每4周0.5~1.0 g/m2或将冲击剂量减半，每2周进行一次治疗。

Q4：哪些是重症狼疮患者的高危感染因素，是否应针对有高危因素的患者预防性使用抗生素/抗病毒药？

张奉春 教授

系统性红斑狼疮作为系统性的免疫疾病，本身就容易感染，长期的糖皮质激素和免疫抑制剂的使用更是加重了感染的风险。

对于免疫力低下或伴有肺间质病变的患者，可考虑采用磺胺类药物预防PCP（肺孢子菌肺炎）。然而，关于是否应提前使用药物预防感染，目前仍存在较大争议。我认为，普遍使用抗菌药、抗病毒药等来预防感染，这种做法不值得提倡，而应由医生根据患者的具体状况进行详尽评估后作出决定。

刘斌教授

盲目地使用药物预防感染并不值得提倡，但是当患者有明确感染的时候我们应该采取积极的治疗。

相较于传统免疫抑制剂，新型免疫抑制剂的使用可能会增加感染的风险，尤其是对CD4细胞和B细胞的抑制作用。然而，随着我们在应用新型免疫抑制剂方面的经验不断积累，我们有望在未来更有效地进行感染管理。

Q5：如何做好红斑狼疮尤其是重症狼疮患者的感染管理？

张奉春 教授

首先要尽量为病人提供一个良好的医疗环境，尽可能减少社会人员的探视，注意病房的通风。对于免疫力较差的病人，可以选择输注免疫球蛋白，不仅可以提高免疫力，还可以帮助疾病缓解。在用药前要做好病原学检查，然后针对性地使用抗感染药物。

刘斌教授

在临床实践中，医生要根据病情对患者进行分层管理。对于那些重症狼疮，尤其是那些影响重要脏器的患者，我们要积极采取治疗措施，严格按照医嘱使用免疫抑制剂。

重症狼疮之所以频发，很大程度上是因为部分患者未能严格遵守医嘱，随意减少或停用激素和免疫抑制剂，导致病情控制不佳，复发。因此，我认为医患双方应同心协力，在我们的共同努力下，重症狼疮的病例将会逐渐减少。

Q6：现有的SLE诱导缓解方案有哪些？它们各自有什么特点？适合什么样的患者选择？

张奉春 教授

长期的活动性SLE无疑会对多个器官造成损害，导致SLE患者预后不佳。因此，诱导缓解的方案必须根据患者的具体情况来制定。例如，若患者病情较轻，仅出现轻微发热、关节疼痛或皮疹等症状，我们可能仅需使用小剂量的糖皮质激素，如两三片，配合羟氯喹即可。然而，若患者病情较重，出现高烧、浆膜腔积液等症状，我们可能需要使用中等至较大剂量的糖皮质激素，即泼尼松0.5-1 mg/kg。

如前所述，若患者出现重要器官损伤，尤其是危及生命的症状，如狼疮脑病，我们可能需要使用冲击剂量，以迅速缓解症状。尽管患者经过几天治疗后症状消失，体温恢复正常，但此时不可立即减少激素剂量。通常，我们需要根据不同的情况维持治疗两周至一个月。

在过去，由于缺乏辅助药物，如狼疮肾炎患者可能需要使用足量激素治疗6-8周。但现在，由于有了多种辅助药物，包括环磷酰胺和吗替麦考酚酯等，疗程有所缩短。

但是，过早减少药物剂量容易导致疾病复发，而彻底的长久的SLE缓解可降低未来复发的可能性。如果诱导缓解未能使疾病彻底稳定，导致病情反复，这将对患者的未来产生不利影响。

刘斌教授

在既往的传统观念里面SLE的治疗理念是“Waiting To Feel”即待患者逐渐显现症状后，再逐步施用免疫抑制剂或生物制剂。

目前这种理念已经转变为更为积极的治疗策略。首先，需对系统性红斑狼疮患者进行分层评估，识别出那些可能影响重要器官和脏器的患者，并在器官受损之前积极介入治疗。通过早期干预，阻止疾病对脏器的损害，从而预防未来可能出现的脏器问题。

目前，张奉春教授与协和医院牵头的临床试验正在开展，旨在比较早期使用生物制剂或免疫抑制剂与现有激素治疗的效果。尽管完整的数据尚未公布，但初步的临床观察显示，早期积极治疗的效果极为显著。这不仅有助于减少激素的使用，而且对预防脏器损伤和改善预后均具有积极意义。

张奉春 教授

作为一个系统性的免疫疾病，SLE可能会对各个系统和器官造成潜在的不良影响，因此有观点主张对SLE症状较轻的患者采用免疫抑制剂甚至生物制剂治疗。然而，我认为治疗方案应根据患者具体情况而定。若患者没有显著的危险因素，免疫学检查也没有出现预示不良的生物标志物，则不建议采用免疫抑制剂或者生物制剂。过度治疗可能会带来不必要的风险，因为任何药物都可能产生不良反应。

因此，治疗必须根据患者的具体情况来分层，并寻找预后不良的因素进行干预。

关于激素的维持治疗剂量，之前认为维持剂量应控制为5-15 mg（泼尼松），但近一二十年来，这一观念逐渐改变。由于长期大量使用糖皮质激素会带来许多问题，现在普遍认为，维持治疗期间每日剂量应不超过5 mg。

如果出现器官损伤，例如狼疮肾炎，免疫抑制剂可能需要长期使用，有时甚至持续数年。器官损伤的程度和疾病的严重性决定了维持药物的种类和剂量。

综上所述，狼疮治疗应是个性化的，需要综合考虑多种因素。

刘斌教授

当我们遭遇重要脏器受损，例如肾脏、肺部或神经系统的损伤时，可能需要使用足量的激素治疗，剂量大约在0.5 mg~1 mg/kg之间。治疗通常持续4至6周，根据病情的具体情况，随后逐步减少剂量。

一般而言，每两周或每三周减少10%。当剂量降至约20 mg时，继续减药应格外谨慎，可能需要以半片泼尼松为单位递减。治疗的减量应依据病情的稳定性和其他相关因素，通常维持在5 mg至10 mg之间。在某些情况下，如果患者病情非常稳定，可能在几年后逐渐过渡到隔日一次的用药频率。

我们的目标是实现无激素或小剂量激素治疗。患者应严格遵守医嘱，切勿擅自减量或停用激素。大量研究表明，大多数患者在未在医生指导下擅自减停激素后会复发。

Q7：目前系统性红斑狼疮靶向治疗的药物有哪些？它们的作用机制是什么？

张奉春 教授

目前，针对SLE的靶向药物还是主要针对B细胞，主要有两个位点，分别是B淋巴细胞刺激因子和APRIL。针对这两个靶点有两个药物已经上市，分别是泰它西普和贝利尤单抗。

尽管生物制剂的出现是一个里程碑，但是我还需要强调，目前生物制剂尚不能代替我们传统的免疫治疗，尤其是激素的使用。

随着我们对疾病认识的深入，生物制剂已从过去的二线治疗地位跃升至一线治疗选择。在激素治疗未能达到预期效果，或当患者出现重要器官损伤且生命受到威胁时，我们可以考虑将激素与免疫抑制剂联合使用，或者将激素与B细胞单抗结合使用，甚至将激素、免疫抑制剂与B细胞单抗三者并用。

刘斌教授

系统性红斑狼疮的发病机制极为复杂，其主要涉及B细胞、T细胞以及多种细胞因子等因素。因此，针对B细胞的生物制剂研究正处于蓬勃发展阶段，且不断通过筛选过程获得验证。例如，目前临床应用的有CD20单抗、Blys抑制剂和APRIL抑制剂等。

生物制剂的治疗效果因人而异，患者可能对特定的靶点反应不佳或者反应量噶几。因此，必须根据患者的具体情况，进行细致地分析和应用，并对其效果进行验证。我相信，未来生物制剂治疗将成为一个极具前景的方向，对于治疗系统性红斑狼疮具有重要价值。

Q8：目前系统性红斑狼疮药物的研发情况如何？

张奉春 教授

当前，基于狼疮发病机制中已识别的致病途径，科学家们正在开发针对这些途径的生物制剂，以期阻断疾病进程，从而有望改善患者的病情。例如，在我国，已有基于前述药物的衍生物问世。此外，我了解到，目前还有针对狼疮的CD22单克隆抗体正在研究之中，这类药物有望对狼疮产生积极影响。

在过去两年中，一种新的治疗狼疮的方法——CAR-T细胞疗法已经崭露头角。尽管相关病例报道在权威杂志上尚属少数，但从其作用机制来看，CAR-T细胞疗法在未来治疗狼疮方面具有潜在的良好前景。

刘斌教授

CAR-T疗法以及干细胞移植在治疗某些系统性红斑狼疮病例中已显示出一定的成效。然而，这些治疗方法仍需通过更多的临床试验和科学研究来进一步验证其有效性和安全性。

专家简介

张奉春教授

北京协和医院主任医师，教授，博士生/博士后导师

曾任北京协和医院风湿免疫科主任

北京协和医院内科学系主任

北京协和医学院内科学系主任

中华医学会风湿病学分会第六、七届主任委员

中国医师协会风湿免疫专科医师分会第一、二届会长

刘斌教授

青岛大学第一临床医学院党委委员副院长

青岛大学附属医院风湿科主任医师/教授博士/博士后研究生导师

北京协和医科大学北京协和医院风湿病学博士研究生

University of California, Davis 访问学者

山东省医学会风湿病专业委员会副主任委员

山东省医学会罕见性疾病学会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会常务委员

主持国家、省基金6项，发表论文80余篇

《中华风湿病学杂志》通信编委，《协和医学》杂志编委，《中华临床免疫与变态反应》杂志青年编委,《中国骨质疏松杂志》第七届常务编委

撰文：Shirley

主编：龚丽

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