颅内动静脉畸形(AVMs)的特征是没有居间毛细血管网络的动脉和静脉通道之间的异常交通（ntracranial arteriovenous malformations (AVMs) are characterized by abnormal communication between arterial and venous channels without an intervening capillary network）。在苏格兰的一项基于社区的研究中，颅内动静脉畸形的患病率估计为每10万成年人15-18例。动静脉畸形临床表现的常见模式为癫痫发作、出血、头痛和进行性神经功能障碍。出血是动静脉畸形最可怕的表现，50%以上的动静脉畸形患者伴有出血。AVM出血的年风险在2%到4%之间变化，重新发作的风险有1%。随着影像学检查的广泛应用，出现非出血性表现的AVM患者比例正在增加。
什么是大型AVM?
Spetzler和Martin (SM)提出了一种基于三个标准对AVM进行分级的分类系统——AVM的大小，静脉引流，以及AVM所在的大脑部分的重要功能性。SM 3、4、5级为高级动静脉畸形。AVMs的分级关系到最佳的治疗策略和结果。高级别的动静脉瘤通常很大或很深，或在具有重要功能的区域。虽然大型动静脉畸形没有明确的定义，但大于10 cm3的动静脉畸形被认为是大型动静脉畸形。大型动静脉畸形占所有动静脉畸形的近10%。在本文中，我们将坚持对这种大动静脉畸形的定义。
为什么需要治疗大型动静脉畸形?
大型动静脉畸形的处理一直是一个有争议的问题，部分原因是任何可用的治疗方式都很难完全清除，部分闭塞可能不会降低出血的风险。据估计，未破裂的大动静脉畸形5年内累积出血风险为5%，而有破裂史的大动静脉畸形5年内累积出血风险为40%。一些研究表明，与较小的动静脉畸形相比，较大的动静脉畸形出血的风险更大。这些数据表明，即使是没有出血史的大的动静脉畸形也需要治疗，以防止未来出血，尤其是年轻患者。许多大型动静脉畸形患者由于出血和盗血现象已经出现神经功能障碍。因此，手术的好处可能会超过已经存在的障碍带来的风险。即使是对大型动静脉畸形的部分切除也能使盗血现象引起的症状得到缓解。著名的ARUBA试验表明，在随访33个月的未破裂脑动静脉畸形患者中，单独的内科管理优于内科管理加干预治疗预防死亡或卒中。2020年发表的ARUBA试验的长期结果显示，在平均随访50.4个月期间，内科管理组的不良事件率为13%(15人中有2人)，而干预治疗组为63%(8人中有5人)合并的危险比为0.17(95%置信区间:0.03 - 0.88)，有利于内科管理。
管理大型动静脉畸形的挑战
通常用于治疗动静脉畸形的方式包括手术切除、栓塞和立体定向放射外科(SRS)。大的动静脉畸形是一种治疗挑战，没有一种单一的治疗方式被证明能提供最佳的结果。对于大型动静脉畸形的最佳治疗方法尚无明确共识。鉴于现有治疗方式的不良结果，许多有经验的小组建议对大型动静脉畸形进行观察。[
大型动静脉畸形的手术切除具有挑战性，与高达40%的致死致残率风险相关。血管内技术通常不能完全清除大的动静脉畸形，而高级别动静脉畸形已被发现是栓塞后闭塞不良的独立危险因素。
SRS作为独立治疗是小型动静脉畸形(SM 1级或2级)的良好选择，但大型动静脉畸形的单次SRS治疗可能与辐射引起的并发症有关，如脑水肿、放射性坏死和囊肿形成。对于较大的动静脉畸形，不能在不影响到达动静脉畸形病灶的总辐射剂量的情况下单次给量，以最大限度地减少辐射相关并发症。大型动静脉畸形的多模式治疗已被许多人采用;然而，结果可能有很大的差异。
SRS治疗前栓塞的作用
对较大的动静脉畸形进行部分栓塞可以减小动静脉畸形的大小，从而使大动静脉畸形适用于单次SRS治疗，减少了闭塞动静脉畸形所需的总辐射。只有在减少病灶体积的情况下，栓塞才有帮助，而畸形血管巢中心血流减少或闭塞对SRS治疗的进一步治疗没有帮助（Embolization can only be helpful if it decreases the volume of the nidus, and a decrease in blood flow or obliteration in the center of the nidus is not helpful for further treatment with SRS.）。
一些研究表明，栓塞后单次SRS可能比多阶段SRS治疗产生更好的结果。然而，大型动静脉畸形的情况相当复杂。我们已经看到，栓塞后出现大型动静脉畸形的患者出血的风险增加，即使是那些没有出血病史的患者。此外，栓塞后给予SRS治疗时，畸形血管巢清除率较低。据估计，“野外”再通的风险约为15%，采用这种策略可能导致治疗失败[the nidus obliteration rate is less when SRS is administered following embolization. The risk of “out of field” recanalization has been estimated to be around 15% and can lead to treatment failure following this strategy]。
分割SRS治疗大型AVMs的基本原理
已证明控制辐射引起的并发症的主要因素是邻近正常大脑接受的辐射剂量，并且已证明并发症与接受超过12GY辐射剂量的大脑体积成正比。这是控制SRS中传递到AVM的辐射剂量的主要因素。此外，研究表明，只有在向AVM输送20Gy的最小边缘剂量时才能达到良好的闭塞率。因此，AVM必须接受20Gy以上的辐射，同时，周围脑实质受照的辐射剂量应限制在12Gy以下。对于较小的动静脉畸形，这在单次治疗中是可行的，但对于较大的动静脉畸形则比较困难。
分割SRS治疗已被建议用于治疗大的动静脉畸形以避免这一问题。体积分割立体定向放射外科(VF-SRS)就是这样一种策略，自1992年描述以来，已成功应用于许多大型AVMs。它包括将AVM病灶分成多个小部分，并以不同的时间间隔分别照射它们这就像治疗多个小的动静脉畸形，与整个动静脉畸形以单次分割辐射相比，每个部分都能得到较高的辐射剂量。Pollock等观察到，与假设的单次分割SRS相比，VF-SRS在受照12 Gy的无AVM脑和所有大脑中平均分别下降27.2%和11%。此外，接受亚致死剂量的大脑在这两次分割之间有时间修复。
剂量分期可以作为剂量分割立体定向放射外科(DF-SRS)或大分割立体定向放射治疗。DF-SRS用于大型动静脉畸形或靠近视神经和脑干等重要结构的动静脉畸形。它包括将总剂量以小剂量的多个分割传递到整个病灶，以限制周围大脑结构接受的剂量。Hattangadi 等描述了他们使用两次分割质子立体定向放射外科治疗59例高危不能手术的动静脉畸形(中位体积:23 cm3)的经验。全闭塞率为15%，出血率为22%。
这些分割策略可以作为单独的治疗方式使用，也可以与手术或栓塞联合使用。例如，对于大的动静脉畸形，分割SRS治疗缩小后，可以尝试手术切除或很少用的行治愈性栓塞。
VF-SRS治疗大型AVMs的技术考虑
如何体积分区
在大型AVM中，没有明确的指南将畸形血管巢划分为接受不同分次治疗的照射分区。通常，首先治疗畸形血管巢的深层部分，其次是浅表部分。部门可以根据主要动脉供应的区域来划分。脑室等其他标志也可用于将动静脉畸形畸形血管巢灶划分区域。在我们的实践中，单次照射的畸形血管巢大小由接受12 Gy辐射的10 cm3正常大脑指导，以减少放射性并发症。可以在第一阶段对患者制定整个动静脉畸形的治疗计划，但只照射主要动脉供血血管供应的部分。前几次治疗的治疗计划与后续治疗的治疗计划共同配准，以控制周围大脑受照的剂量。单次照射AVM畸形血管巢的体积是多变的，尽管有些人将其限制在8-10 cm3，以限制正常大脑受照的辐射，并给予畸形血管巢最佳剂量。Shuto等描述了由于GK的剂量分布在Z轴方向特别陡峭，因此主要沿Z轴将畸形血管巢划分为多个部分，从而最大限度地减少了照射野的重叠（the division of the nidus into multiple components mainly along the z-axis as the dose distribution of the GK is particularly steep in the z-axis direction, thus minimizing the overlap of irradiation fields.）。
分次之间的最佳时间间隔
现有文献中不同分割之间的时间间隔为1 - 10个月。它没有指南，是基于治疗团队的个人经验。Nagy 等根据他们的经验将两次分割之间的间隔从3-8个月减少到5-6周。Franzin等发现两次分割之间的间隔小于11个月与较好的闭塞率相关。我们在两次分割之间保持至少3个月的间隔，并进一步增加间隔，以防观察到辐射引起的脑水肿或神经功能恶化。其他作者也提出了类似的策略。
以VF-SRS方式交付的总剂量
对于VF-SRS的总剂量没有明确的指南。建议单次辐射剂量保持在17Gy以上，以达到良好的闭塞效果。VF-SRS的优点是，当AVM的不同部位受到照射时，大脑的同一部分不太可能再次接受治疗。然而，有一个小的重叠，一旦动静脉畸形被闭塞，可能会有正常大脑的移位。最后一种情况更有可能发生在非常大的AVMs中，而在DF-SRS中，建议将总剂量保持在35Gy以下，剂量为6-7Gy的分割（whereas in DF-SRS, it has been recommended to keep the total dose below 35 Gy with a dose per fraction of 6–7 Gy）。
控制VF-SRS治疗结果的因素
有人会认为，在单次SRS治疗AVM中看到的剂量-反应关系，应该也适用于VF-SRS，因为它就像在不同时间治疗多个小的AVM。因此，许多研究表明，超过17Gy的边缘剂量与完全或接近完全或部分闭塞的更好机会有关。此外，当边缘剂量≥17 Gy时，完全闭塞的时间更短。同样的作者报道了SRS治疗前栓塞对VF-SRS结果的负面影响，正如许多单次SRS治疗的其他研究所显示的那样。
此外，接受VF-SRS的单根引流静脉的AVMs很可能发生SRS治疗后出血，这表明这些患者可能需要采用额外的治疗方式来降低出血的风险。然而，这种情况仍然不常见，因为大的动静脉畸形可能有多条引流静脉。
VF-SRS的优点
VF-SRS的主要思想是减少对邻近脑的辐射损伤，同时实现临床反应。已经证明VF-SRS确实降低了永久性辐射不良反应的风险。VF-SRS后残余小，可手术切除。
大型动静脉畸形的降期治疗（downstaging）
在VF-SRS后，许多大的动静脉畸形可以降期（be downstaged）。Abla 等在他们的系列研究中显示，在VF-SRS后，许多动静脉畸形的SM分级因体积减小或静脉引流方式改变而改变。他们建议在VF-SRS降期后手术切除大的动静脉畸形。他们发现这一策略非常成功，93.8%的患者治愈，致死致残率为18.8%。许多其他外科医生也描述了类似的策略。
VF-SRS治疗后的手术切除变得容易，因为SRS治疗引起的内膜增生使得术中更容易凝固畸形血管巢的血管。此外，放疗可诱导动静脉畸形周围胶质细胞增生，有助于动静脉畸形的切除。然而，这些是否会提高死亡率是有争议的，因为一项研究报告了相互矛盾的结果。
VF-SRS的局限性
AVM出血的风险是VF-SRS最显著的限制。在接受VF-SRS治疗的患者中，由于整个畸形血管巢被多次分割照射，因此畸形血管巢闭塞所需的时间延长。从动静脉畸形直到整个畸形血管巢闭塞，有出血的危险。因此，只有在没有其他选择的情况下，对患者才应使用VF-SRS治疗。周围大脑接受的所有分割的辐射量都高于单次分割SRS治疗的小动静脉畸形的情况。这可能导致辐射诱发不良反应的发生率升高。
VF-SRS的其他缺点是患者需要多次就诊和随访，以及部分畸形血管巢在随后的辐射野中没有被覆盖，或相反，由于重叠的辐射野而接受重复照射的理论上风险（ Other drawbacks of VF-SRS are the requirement of multiple visits and follow-ups that the patient needs to make and a theoretical risk of a part of the nidus either not being covered in the subsequent session's radiation field or inversely, receiving repeat radiation due to overlapping fields.）。
文献综述
许多研究报告了体积分割SRS和剂量分割SRS的结果。Franzin等报道了他们用VF-SRS治疗20例大型复杂动静脉畸形(》10 cm3)患者的经验。癫痫(40%)是最常见的表现方式，其次是出血(30%)。该研究中纳入的动静脉畸形的体积范围为10.1 - 34.3 cm3(中位数:15.9 cm3)，边缘剂量范围为18 - 25 Gy(中位数:20 Gy)。所有动静脉畸形均采用两次分割治疗，各组间平均间隔为15±9个月。此外，42%(8 / 19)的随访(DSA或MRA)患者在平均随访45个月(范围:19 - 87个月)时AVM完全闭塞。4名患者的畸形血管巢灶闭塞率超过75%，同等数量的患者的畸形血管巢灶闭塞率超过50%。在最后一次随访中，与较高的闭塞率显著相关的因素是高畸形血管巢血流和各次分割之间的间隔时间小于11个月（The factors significantly associated with higher obliteration rates at the last follow-up were high nidal flow and lesser than an 11-month interval between various fractions）。其他变量均与最终随访结果无相关性。四分之三的患者癫痫发作有所改善(恩格尔1级- 50%，恩格尔2级- 25%)。2例患者出现新发癫痫发作。2例VS-SRS后出现出血，其中1例有症状。在SRS治疗前有神经功能缺损的7名患者中，5名患者的症状有所改善。
Shuto 等发表了他们用VF-SRS治疗19例大型动静脉畸形(平均体积24.8 cm3)的经验。7例完全闭塞，3例出血。78.9%的患者观察到短暂性脑水肿，但只有四分之一的患者出现症状。
Pollock等报道了34例使用VF-SRS治疗的患者在平均8.2年的随访中完全闭塞率为53%。他们报告了18%的VF-SRS患者出血。
Ilyas等进行了一项荟萃分析，报道了VF-SRS后41.2%患者的AVM闭塞。SRS治疗后的死亡率、辐射引起的症状性改变和出血的发生率分别为7.4%、13.7%和19.5%。
Sirin描述了他们使用VF-SRS治疗28例大型动静脉畸形患者(中位体积24.9 mL)的经验13例患者在接受SRS前接受了栓塞。26例患者接受了两阶段的VF-SRS, 3例患者接受了三阶段的VF-SRS。14例患者在最后一次分割之后随访了3年以上。有一半患者的AVM完全闭塞，而另外4名患者接近完全闭塞。出血发生率为14% (n = 4)。
VF-SRS vs DF-SRS
最近一项对个体患者资料的荟萃分析显示，接受VF-SRS和DF-SRS的患者完全闭塞率分别为40.3% (n = 273)和32.7% (n = 220)[表1]。然而，完全闭塞率是基于最终挽救性治疗后的结果，这可能是一个混杂因素。此外，SRS治疗前栓塞在DF-SRS组中更常用，这可能是另一个混杂因素，因为目前的理解是SRS治疗前栓塞导致较差的闭塞率。在同一项对个体患者资料的荟萃分析中，接受VF-SRS和DF-SRS的患者部分闭塞率分别为56.3% (n = 119)和36.8% (n = 117)。VS-SRS组AVM闭塞的平均时间比DF-SRS组的更长，分别为69±(计算:43.9-94.1)个月和32.4±(计算95% CI: 24.3-40.4个月)。这可以用VF-SRS中较长的分割间隔来解释。
表1关于最近的一些研究
同一项研究发现，基于个体患者资料，VF-SRS和DF-SRS患者的症状性放射性改变发生率分别为13.7% (n = 322)和12.2% (n = 254)，而VF-SRS和DF-SRS患者的SRS治疗后出血率分别为19.5% (n = 256)和10.6% (n = 282)。VF-SRS和DF-SRS患者的死亡率分别为7.4% (n = 323)和4.6% (n = 281)。
Mukherjee等报告了他们在大体积动静脉畸形患者中使用每日或隔日治疗DF-SRS的经验。他的小组用剂量分割伽玛刀放射外科(GKRS)治疗了14例大型动静脉畸形患者。在该系列中，AVM的中位体积为26.5 cm3，患者接受2或3次GKRS。在第一次分割治疗的当天安装Leksell G框架，整个过程中保持原位。该系列中的8例患者连续3天每天接受SRS治疗，而6例患者隔天接受两次分割SRS治疗。接受三次分割患者的每次分割边缘剂量为8.9 - 11.5 Gy，而接受两次分割患者的每次边缘剂量为11.3-15 Gy。在至少3年的随访中，43%的患者的病灶完全闭塞，而其余患者的病灶大小减少了50%-99%。
7例患者获得至少3年的随访评价;43%的患者出现病灶完全闭塞，而其余患者的畸形血管巢闭塞率范围在50%-99%。他们观察到，累积处方剂量似乎是29-30 Gy。剂量分割GKRS治疗后最重要的独立预后预测因子，可实现正常的畸形血管巢闭塞，不良事件最少。
全印度医学科学院（AIIMS）的数据
6例患者接受了体积分割GKRS治疗，以治疗大的/重要功能区SM分级为3-5级的AVMs。平均年龄31.5岁。3例患者既往有颅内出血病史。两名患者有癫痫发作史。3例患者为Spetzler-Martin (SM)级AVM, 2例患者为SM 4级AVM, 1例患者为SM 5级AVM。AVM的体积在13.02 - 35 cm3之间。一名患者接受了三次分割的GKRS，其余患者接受了两次分割的GKRS。时间间隔6 ~ 21个月，平均12.1个月。每次分割剂量范围为18 - 25Gy(平均21.62Gy)。4例病灶缩小近70%，其余2例病灶缩小分别为30%和90%[图1]和[图2]。对症状减少70%或以上的患者进行2 - 3年的随访。唯一显示减少30%的AVM是1.5年前照射;因此，随着随访时间的推移，病变可能会进一步缩小。一例患者需要去骨瓣减压术以缓解颅内压升高，出现了导致永久性神经功能障碍的不良放射事件。随访期间无一例患者再出血。
图1:接受体积分割伽玛刀放射外科的4级AVM患者的T2WI (a)和T1钆剂后成像(b) MRI图像。DSA (c)显示AVM由ACA和MCA分支供应，并流入深静脉系统。随访T2WI (d) MRI图像显示动静脉畸形血流流空明显减少。
图1:接受体积分割伽玛刀放射手术的4级AVM患者的T2WI (a)和T1后钆成像(b) MRI图像。DSA (c)显示AVM由ACA和MCA分支供应，并流入深静脉系统。随访T2WI (d) MRI图像显示动静脉畸形血流空洞明显减少。
图2:接受体积分割伽玛刀放射外科的5级AVM患者的T2WI (a)， T1钆剂后(b) MRI图像和DSA (c)。随访T2WI (d) MRI图像显示动静脉畸形血流流空明显减少。
结论
VF-SRS在大型动静脉畸形中的作用正在演变。到目前为止，还有许多未解的问题，许多治疗参数是基于放射外科医生的个人经验，而不是标准指南。如果我们查阅现有文献和我们的个人经验，VF-SRS似乎有一个更好的闭塞率和可接受的并发症。随着越来越多的文献强调VF-SRS治疗大型动静脉畸形的疗效和更好的结果，我们希望在不久的将来能够出现大型动静脉畸形的治疗指南。
