《Journal of Neurology, Neurosurgery Psychiatry》2022年5月刊载[93(5):475-480.]捷克布拉格Charles University的Adela Bubenikova , Petr Skalicky , Vladimir Benes Jr ,等撰写的《脑海绵状血管畸形概述：治疗方法的比较。Overview of cerebral cavernous malformations: comparison of treatment approaches》（doi: 10.1136/jnnp-2021-328658.）。
目的:
对脑海绵状血管畸形(CCMs)治疗效果的比较研究尚不充分。
设计:
检索PubMed、Cochrane Library、Science Direct、ISI Web of Science、Embase和其他来源，以确定1990年至2020年发表的CCMs治疗的队列研究。遵循系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目;使用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险，并评估基于选择/结果偏倚的局限性。用随机效应模型计算95% CI的累积发病率。应用泊松分布模型计算95% CI的100人-年发生率，以评估较差治疗结果的危险因素[The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines were followed; the Newcastle-Ottawa Scale was used to assess the risk of bias and to evaluate limitations based on selection/outcome biases. The cumulative incidences with 95% CIs were calculated using the random effects model. The models of Poisson distribution were applied to evaluate risk factors of poorer treatment outcome by calculating rate ratios within 100 person-years with 95% CIs. ]。
结果:
共分析了100个队列，其中8994例患者在41098人-年的随访中接受治疗CCMs。手术预防出血的有效率为97%，放射外科治疗预防出血的有效率为86%，保守治疗预防出血的有效率为77%。放射外科治疗疗后死亡率最低(1%)，而自然史系列的持续发病率最高(22%)。深部和脑干CCM与较高的出血率相关。在所有分析中脑叶位置（Lobar localisation）都是一个保护性因素。既往有出血史的患者再出血风险较高。男性是降低治疗后出血风险的保护性因素。
结论:
手术切除CCM能有效预防出血，致死致残率可接受，但保守和放射外科治疗是合理的治疗选择。脑干和深部CCM主要与较高的出血率相关。
关键点
关于这个话题已经知道些什么？
▶既往出血病史被认为是积极治疗的决定性因素之一。然而，目前对所有治疗方法对脑海绵状血管畸形(CCMs)的疗效及出血的危险因素知之甚少。
这项研究补充了什么？
▶本研究确定了所有可用的CCM治疗方案预防出血的有效性和出血的危险因素。CCM的位置、既往出血史和性别被发现是出血风险的重要决定因素。
这项研究将如何影响研究、实践或策略？
▶这项研究的结果可能用于正在进行的与海绵状血管瘤相关治疗的决策和主要是基于人群的研究和随机对照试验研究的进一步的前瞻性研究。
引言
海绵状血管畸形(CMs)是发生在静脉毛细血管床，居间没有脑实质、肌肉或弹性组织的典型的桑葚样扩张血管（dilated blood vessels with a typical mulberry-likeappearance that occur in a venous capillary vascular bed without intervening brain parenchyma, muscular or elastic tissue ）。根据国际血管异常研究学会( International Society for the Study of Vascular Aanomalies，ISSVA)最新的血管异常分类，CM被定义为缓慢血流静脉血管畸形（slow-flow venous malformations）。
脑海绵状血管畸形(CCMs)有两种可能的形式:散发性和家族性（sporadic and familial）。后者被认为是由负责内皮细胞连接完整性的三个基因之一的突变引起的常染色体显性疾病，（The latter is considered an autosomaldominant disease caused by a mutation in one of the three genes responsible for interendothelia cell junction integrity）。
CCMs占中枢神经系统所有血管畸形的10% - 15% ；大多数发生在幕上部位。临床症状是典型的癫痫发作，脑内出血(intracerebral haemorrhage ,ICH)的后果和非出血性局灶性神经功能障碍。
治疗CCM的目的通常是预防出血，但稳定神经功能障碍或控制癫痫发作是另一个可能的干预指标。已经发表一些关注CMs治疗的荟萃分析。然而，没有人能够将所有三种治疗方法(即外科、放射外科和观察)与大量分析的原始数据进行比较。
本荟萃分析旨在统一所有可能的治疗方案的结果，明确其疗效，并指定与CCMs动态行为相关的因素。目的是明确(1)每种治疗方式的出血、(2)死亡率和(3)并发症发生率，同时明确哪些部位(不仅是脑干，还有脑叶、深部和小脑CCMs)，以及性别和既往出血史是否与出血的高/低风险相关。
讨论
据我们所知，这项研究是关于治疗CCMs的最大的荟萃分析。我们调查了与CCM每种治疗方式治疗后出血率较低(或较高)相关的因素之间的关系。我们的研究结果表明，与其他部位相比，脑干和深部CCM主要与较高的出血率相关。虽然我们的目的是阐明不良治疗结果的风险与CCM大小之间的相关性，但55%的队列研究没有揭示足够的相关数据来研究这一因素。观察期内病死率较低可能归因于大量患者(11%)随后接受了(放射)外科干预，因此在保守治疗中而不能纳入最终检索。较高的术后死亡率可能归因于患者的选择偏差。与SRS治疗相比，当CCM出现症状性出血时，手术往往以急性方式进行，因此可能与较差的临床结果有关。
治疗结果
最佳的治疗决策可能是具有挑战性的，特别是在重要功能区的CCMm或那些具有进袭性性质的。出血不需要有症状，可以自行消退，而在某些情况下，它可能会导致严重的神经功能障碍或癫痫发作。在本荟萃分析中，临床结果的评估是在单一治疗模式下进行的，因此我们无法提供多治疗管理的细节。
自然史
特别是对无症状患者，患者的病变被认为手术切除太危险或那些无进袭性行为的，观察是一种合理的治疗方法。在许多因素中，CCM的位置似乎是疾病行为的一个重要决定因素。然而，Gross等提出出血率不一定与CCM的位置有关。我们的研究结果显示，在所有分析中，脑叶病变的出血率明显较低，而脑干CCM的出血率相反较高。这可能在一定程度上可以用独特的治疗策略来解释:(与脑叶CM相比)脑干CM的手术风险较高，可能会导致最初采取保守治疗。另一方面，脑叶CMs更可能通过手术直接处理，以确保出血的预防。其他的报告认为性别和出血之间可能存在联系，直到我们的研究结果显示，男性性别很可能是降低出血风险的保护性因素。男性性别仅为手术系列的危险因素，但该结果无统计学意义(RR 1.001, 95% CI 0.985-1.002；p = 0.932)。Barker等利用几种统计模型研究了出血聚类现象。初次出血后一年内，累计再出血率为14%；5年内，再出血率增加到56%。在最初的2.5年中，出血的概率为每月2%，但此后每月仅为0.8%。最近的一项荟萃分析30表明，与最初没有脑出血的患者相比，既往有出血史的患者(再)出血的可能性较高。我们的分析揭示了类似的结果，也曾被其他作者验证过。
手术治疗
手术通常被认为是首要的治疗方法。根据长期接受的阈值，对有两次及以上出血史、神经功能障碍或未得到控制的癫痫发作患者可以考虑进行手术干预。特别是在重要功能区域，病变突出于脑膜和室管膜（ Pial and ependymal projection of the lesion ）应是决定积极治疗策略的决定性因素。
一项包含1390例经手术治疗的脑干CCM的最大的研究，没有证明脑干位置和随后的出血之间的直接联系。我们的结果表明，脑干CCM的症状性出血风险较高，因为这些病变位于明显的区域。它仍然是对手术的挑战，且不是在所有的情况下可能完成全切除术。然而，结果是非常有利的，并且存在并发症发生率/死亡率较低的系列。
致力于研究深部位置CCM的报告数量仍然很低。在最近的一项荟萃分析中，手术治疗基底神经节和丘脑CMs的死亡率为1.3%，并发症发生率为10%，这与我们的研究结果相比较。Pandey等发现基底节区CCMs患者术后表现优于其他深部CCMs: 73.3%的切除丘脑CCMs患者和100%的基底节区CCMs患者术后神经功能和改良Rankin Scale评分均较好。虽然我们的分析描述了深部CCMs易出血的趋势，但由于缺乏该领域的研究，我们的结果在大多数患者中统计上不显著。
特别是在非重要功能区，脑叶CCMs与较低的发致死致残率相关。我们的结果显示，与其他治疗方法相比，采取手术干预后，脑叶CCMs可能的后续出血风险最低(p<0.001)。此外，上述结果提示脑叶CMs是出血的保护因素。然而，值得注意的是，包括幕上患者在内的一系列手术主要用于治疗癫痫。因此，在术后出血降低方面可能存在结果偏差，因为这些出版物的主要结果不是评估出血率，而是研究手术在确保术后无癫痫发作方面的疗效。
放射外科管理
对SRS治疗及其治疗CCM的获益被广泛讨论，但仍存在争议。一般来说，对于手术切除可能不安全的难接近的CCMs，放射外科治疗是一种选择的方法，并且在潜伏期后出血控制优于单纯观察。然而，考虑到仍存在出血风险的潜伏期，放射外科治疗后出血率高于手术干预（the postradiosurgical bleeding rates are higher when compared with surgical interventions, considering the latency period when the risk of bleeding is still present）。
一般问题
最近，一项比较手术和放射外科治疗CCMs结果的荟萃分析建议对这一主题进行随机对照试验和前瞻性研究。2018年，一项涉及中国24个医院科室的全国性多中心前瞻性队列研究启动，目前正在进行，持续5年(至2023年)。作者应该对大约1200名患者进行至少3年的随访，他们的结果可能提供有价值的结果。
与最近发表的以人群为基础的研究相比，5年复发性出血的风险通常高于首次出血的风险。有趣的是，与男性患者相比，女性患者每年复发性出血的风险更高(p=0.01)，因此揭示了与我们的荟萃分析相比较的结果。然而，就年度再出血风险而言，脑干CCMs与不同部位CCMs的成人之间的差异无统计学意义(p=0.17)。此外，由于我们分别研究了出血的危险因素，在治疗方式中不同危险因素的可能混合可能导致较高的出血率。
研究力度和局限性
研究的主要局限性在于大多数分析研究的回顾性设计，以及我们只检索官方发表的英文研究。只有15个前瞻性队列被纳入最终分析。对于大多数回顾性研究，我们通过详细的独立偏倚评估和在最终统计分析中设置严格的纳入标准来减少可能的偏差。然而，我们可能排除了有相关治疗结果但不符合资格标准的出版物。在大多数患者中，异质性被评估为中度;由于我们综合了三种独特治疗方式的结果，因此在所有队列的分析中都测量到了显著的异质性。然而，主要问题是缺乏随机对照试验和可能影响我们结果的结果偏差选择的相关风险。此外，根据死亡率的结论性值，还存在潜在的偏差。由于我们只评估了CCM/治疗相关的死亡率，这些值可能会根据作者认为的CCM相关的死亡而变化。本分析中最重要的优先事项之一是区分脑CMs的位置，将其作为病变行为、治疗方法及其临床结果的预测因素。事实上，我们在分析中纳入了近9000例患者，提供了相关的结果，适用于与海绵状血管瘤相关治疗的决策。
未来研究的意义
缺乏高质量的研究，更广泛的人群样本和更长的随访是我们未来结果的主要影响领域。开展随机对照试验和以人群为基础的研究，不仅可以澄清与特定部位相关的治疗结果，还可以澄清与(不)适合特定治疗的个别患者相关的治疗结果，这将有助于前瞻性研究。
