《World Neurosurgery》杂志 2024 年8月14日在线发表美国Albert Einstein College of Medicine的Muhammed Amir Essibayi , Salem M Tos , Taylor Vadset等撰写的《立体定向放射外科治疗动静脉畸形的结果:儿科与成人比较的荟萃分析。Stereotactic Radiosurgery Outcomes in Arteriovenous Malformations: A Pediatric-Adult Comparative Meta-analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.08.045. ）。
背景和目的:
立体定向放射外科(SRS)是治疗脑动静脉畸形(AVMs)的一种既定治疗方法，但并没有很好地比较儿科和成人人群的结果。我们进行比较SRS治疗儿童和成人动静脉畸形结果的一项系统综述和荟萃分析。
脑动静脉畸形(bAVMs)是一种高流量血管病变，其特征是通过卷曲和扭曲的血管畸形血管巢直接动静脉分流（high-flow vascular lesions characterized by direct arteriovenous shunting through a coiled and tortuous nidus of blood vessels.）。虽然相对罕见，但bAVM是儿童自发性颅内出血的主要原因。虽然传统上认为是先天性的，但新出现的证据表明，一些脑AVM可能在出生后甚至成年后发生。这一正在进行的讨论对于理解bAVM的病理生理、生长模式和破裂风险具有重要意义，特别是在儿科人群中。围绕bAVM起源的争论可能直接影响治疗策略。如果脑AVM确实是后天获得的或在出生后继续进化，它可能会显著改变我们对其管理的方法，包括干预的时机和治疗方式的选择（If bAVMs are indeed acquired or continue to evolve post-birth, it could significantly alter our approach to their management, including the timing of intervention and the choice of treatment modality）。
bAVM的最佳治疗方法，特别是在儿科患者中，仍然存在争议。目前的治疗方式包括显微手术、立体定向放射手术(SRS)、栓塞或这些方法的组合然而，考虑到bAVM起源和发育模式的不确定性，这些治疗的有效性，特别是SRS，并没有在不同年龄组中明确确立。当考虑到儿童和成人患者治疗反应的潜在差异时，这种不确定性尤其明显。有证据表明，在发育中的儿童大脑中，辐射会带来不同的风险。此外，一些研究表明，SRS治疗的儿童与成人bAVMs有不同的血管构筑和闭塞动力学，而其他研究报告了类似的安全性和有效性结果。
为了解决这一差距并阐明SRS治疗在儿科和成人人群中的作用，有必要对儿童和成人之间的结果进行严格的比较。本系统综述和荟萃分析旨在批判性地评估已发表的文献和汇总数据，分析儿童与成人脑脊髓炎患者在SRS治疗后的闭塞率、SRS治疗后出血和放射性并发症。
方法:
PubMed检索截至2024年1月报告SRS治疗儿科或成人AVMs 结果的研究。主要转归是闭塞率，次要转归包括SRS治疗后出血、症状性放射性改变(RIC)和永久性RIC。使用随机效应模型计算汇总估计值。
检索策略
根据系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)和流行病学观察性研究荟萃分析(MOOSE)中指定的指南，我们系统地检索了Pubmed电子数据库，从每个数据库的建立到2024年1月。我们的检索策略包括相关关键字和标准化索引词的组合。检索词的详细列表及其组合如下:(颅内或脑的*或脑)和(动静脉畸形*或AVM*)和(伽马*或直线加速器或直线加速器或射波刀或立体定向放射外科或SRS或立体定向或质子或粒子或带电粒子或强子或重离子)[(Intracranial OR Cerebral* OR Brain) AND (“Arteriovenous Malformation*” OR AVM*) AND ("gamma*" OR "linear accelerator" OR "LINAC" OR "Cyberknife" OR "stereotactic radiosurgery" OR "SRS" OR "Stereotactic" OR "Proton" OR "particle" OR "charged particle" OR "hadron" OR "heavy ion")]。
选择标准和质量评价
研究类型:前瞻性和回顾性，比较和非比较，观察性研究，基于临床或影像学评估，对30例或更多18岁或以下的儿科患者、18岁以上的成人患者或两者诊断为脑动静脉畸形的患者进行研究。
干预类型:针对bAVM的SRS在单次或分阶段进行。SRS采用多种技术进行，包括伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB，GK,)，直线加速器(LINAC)，射波刀(美国Sunnyvale,Accuray Inc.)，旋转伽玛系统(RGS-RS)或质子治疗设备。结果测量的类型:研究应报告至少一个感兴趣的主要结果:总闭塞率、潜伏期出血和症状性辐射引起的改变(RICs)。
排除标准:涉及非人类受试者、非英语、样本量低于30人、使用同一机构的重叠数据、中位随访时间少于1年的研究被排除。不充分的结果报告被排除在外。此外，没有单独说明儿童与成人或SRS与其他干预措施的结果的研究被排除在外。此外，只包括综述、病例报告、摘要、给编辑的信和社论的研究也被排除在外。
质量评价:
使用“非随机干预研究的偏倚风险”工具(ROBINS-I)对观察性研究进行质量评估(图1)。
筛选和数据提取过程
研究选择过程包括使用Covid系统评价软件(Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia)筛选标题、摘要和全文文章。三名独立作者(MAE、SMT和TV)根据纳入和排除标准进行筛查，产生的任何冲突都通过讨论和相互共识来解决。
数据收集和变量
从每个符合条件的研究中提取研究特征、患者人口统计学、bAVM特征、SRS治疗参数、结果和并发症数据。研究数据包括作者、发表年份、国家和机构、治疗患者的时间和研究设计。人口统计学数据包括接受SRS治疗的bAVM患者的数量、性别、年龄、随访时间、初次表现和既往治疗。bAVM的特点包括位置和Spetzler-Martin等级。SRS参数包括SRS模态和剂量学参数(包括bAVM体积和边缘剂量)。结果和并发症包括bAVM闭塞，闭塞时间，SRS治疗后出血，以及总的和永久性症状性RICs也被提取。
统计分析
我们对纳入的研究进行了荟萃分析，以估计预期结局的合并比例:闭塞率、出血率和RICs。该分析使用R 4.3.1版本(R Core Team Vienna, Austria)进行。为了评估纳入研究结果的异质性，我们采用Cochrane’s q检验和I2统计量(URL https://handbook-5-1.cochrane.org/)。对于没有显著异质性的结果，我们采用共同效应(固定效应)模型，而对于具有显著异质性的结果，我们采用随机效应模型，利用限制最大似然法(REML)估计研究间方差。在比例荟萃分析中没有应用零事件的数据转换或连续性校正。异质性通过目视检查森林图并使用I2和卡方(χ2)检验进行测量。χ2检验确定存在显著异质性，I2检验量化其程度。显著性水平(α)低于0.1和I2超过50%认为异质性显著。采用离群值鉴定、Baujat图、留一分析和亚组分析进一步评估统计异质性。为了进一步解释异质性，我们采用了几种敏感性分析方法，包括针对不同随访时间的个人时间分析，以及评估单次和分期SRS剂量方案之间潜在差异的亚组分析。此外，对年龄(成人vs儿童)、出血表现或AVM的平均体积进行调整，进行多变量荟萃回归。报告了校正优势比和95%置信区间(95% CI)。通过漏斗图评估发表偏倚，并通过Egger检验确认，考虑了每个结局超过10项研究(消除终点:21/22项研究，SRS治疗后出血:21/22，总体症状性RICs: 17/22，永久性症状性RICs: 14/22)。p值< 0.05为差异有统计学意义。
结果:
分析纳入22项研究，3469例患者(1316例儿童，2153例成人)。总的合并闭塞率为63% (95% CI: 56%-70%)，儿科(61%)和成人(67%)队列之间无显著差异(p=0.38)。SRS治疗后出血率相似(儿童5%，成人6%，p=0.60)。总体而言，症状性RIC发生率为9% (95% CI: 6%-13%)，两个队列均为10% (p=0.91)。儿科永久性RIC发生率为4%，成人为3% (p=0.43)。囊肿形成(0.6%)和辐射诱发肿瘤(0.2%)是罕见的。全因死亡率在儿科队列中显著降低(2.6% vs 9.8%， p=0.003)。在两组中，出血性AVM表现与症状性RIC呈负相关。
研究选择
这项研究总共产生了973项研究。根据标题和摘要，选取362条潜在引文进行全文综述。338项研究及其各自的原因随后被排除，详见补充文件(表1)。关于重叠数据，当多个出版物来自同一队列时，我们纳入了来自最大队列的数据集。最后，本文选择了至少一项分析符合条件的22项研究。更新后的PRISMA流程图(图1)说明了研究选择过程。
研究、患者和bAVM特征
纳入分析的22篇文章均为回顾性观察性研究。值得注意的是，除了一项多中心研究外，所有21项研究均在单中心机构进行。1984年至2020年间，患者在世界各地不同的机构接受了治疗。在这22项研究中，14项仅针对儿科人群，8项针对成人受试者。表2和表3分别提供了对儿童和成人人群分析中包括的所有研究的综合总结。表1概述了纳入研究的基线特征。
共3469例患者(儿科1316例;22项研究纳入了2153例接受单次/分阶段SRS的成人。患者的中位年龄在11.2- 46岁之间(儿科11.2-15岁;成年人，36-46岁)。女性1659例(儿科656例;3556例患者中，成人1003例。最常见的表现包括出血(44.7%;儿科,67.4%;22项研究中有20项为成人，25.1%)，其次是癫痫发作(总体24.9%;儿科,16.1%;成人，31%)，在16项研究中，头痛(总体21.1%;儿科,11.1%;成人，26.6%)，以及在14项研究中神经障碍(总体8.1%;儿科,5.6%;成人，9.3%)。此外，22.7%的bAVM患者根据报告的病史接受过某种形式的先前干预，如下:仅栓塞，14.2%(儿科，19.6%;成年人,10%);仅外科，6.2%(儿科，8%;成年人,4.5%);联合栓塞和手术，0.9%(儿科，1.5%;成年人,0%);仅血肿清除，0.6(儿童，0.9%;成人(0%)，只行放射外科治疗;0.8%(儿科1.3%;成年人,0%)。表2提供了患者、bAVM特征、SRS参数和主要结果的摘要。
SRS治疗参数
中位容积为0.4 - 6.9 cm3(小儿1.5 - 4.6 cm3;成人0.4-6.9 cm3)。18项研究共包括2732名患者，报告了Spetzler-Martin (SM)分级的详细信息。在这个亚组中，13.1%(儿科，9%;成人(16.4%)在SRS时被分类为SM I级，33.5%为II级bAVM(儿科，30.4%;成人，36%)，39.5%为III级(儿科，42.1%;成人，37.3%)，11.6%为IV级(儿科，13.2;成人，10.3)，1.6%为V级(儿童，2.9;成年人,0.5)。在19项研究报告的位置，70.4%的总bAVM(儿科，58%;成人(85%)位于大脑半球、胼胝体或小脑。相比之下，29.4%(儿科41.6%;成人(15%)位于基底节区、丘脑或脑干。
在纳入的22项研究中，75%的患者(儿科，76.5%;成人，74.2%)接受伽玛刀放射外科治疗，占总患者的23.7%(儿童，20.2%;成人，25.8%)接受了基于Linac的放射外科，占总患者的1.3%(儿科，3.3%;成人(0%)接受了质子束放射外科。中位边缘剂量从15到25Gy不等(儿科，15-25Gy;成人，17-24Gy)，研究中位随访时间为8 - 121.91个月，平均45.4个月+ 17.25个月(成人:47.7 + 49.4个月，儿科:75.6 + 59.7个月)。
闭塞率
SRS指数后，从SRS闭塞的中位时间为21至54.7个月(儿科，21至49个月;成人，36 - 54.7个月)。在21项研究中，单次和分期SRS后的完全闭塞率为63% (95% CI 56%-70%;图2.)。值得注意的是，异质性显著(p<0.01, I²= 89%)。亚组荟萃分析发现，完全闭塞率为61% (95% CI, 52-69;I 2 = 83%)，而67% (95% CI, 53-80;I 2 = 89%)(图3.A)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.38)。漏斗图显示明显的发表偏倚(eFigure 4.A)， Egger回归结果显示发表偏倚具有统计学意义(t=-2.30, df=19, p值=0.033)。随机效应荟萃分析估计，在整个研究过程中，患者群体闭塞的总发生率为16% /人-年(95% CI 12 -19)(图2.A)。当按年龄分层时，儿科年龄组的发病率为15% /人年(95% CI 10 - 20)，成人年龄组的发病率为17% /人年(95% CI 11 - 23)(图3.A)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.50)。
15项研究中，单次SRS后的完全闭塞率为72% (95% CI 67%-76%;图2. b)。值得注意的是，异质性显著(p<0.01, I²= 83%)。亚组荟萃分析发现，完全闭塞率为71% (95% CI, 63-80;2 = 86%)，而72% (95% CI, 66-78;I 2 = 82%)(图3.B)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.90)。随机效应荟萃分析估计，在整个患者群体中，闭塞的总发生率为17% /人-年(95% CI 12-22)(图2.B)。当按年龄分层时，儿科年龄组的发病率为18% /人年(95% CI 9-27)，成人年龄组的发病率为17% /人年(95% CI 9-24)(图3.B)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.78)。
SRS治疗后出血
21项研究，包括3117例患者，报告了SRS治疗后潜伏期的出血率。最终随访时SRS治疗后合并出血率为6% (95% CI 4%-7%;图2.C)。值得注意的是，异质性显著(p<0.01, I²= 74%)。亚组荟萃分析发现，SRS治疗后出血发生率为5% (95% CI, 3%-8%;I2 = 69%)，而为6% (95% CI, 3%-10%;I2 = 83%)(图3.C)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.60)。对漏斗图(e图 2.B)和Egger检验结果(t=1.79, df=19, pvalue=0.089)的目视检查显示没有潜在的发表偏倚。随机效应荟萃分析估计，在整个患者群体中，SRS治疗后出血的总发病率为2% /人-年(95% CI 1%-3%)(图2.C)。当按年龄分层时，儿科年龄组的发病率为1% /人年(95% CI 1%-2%)，成人年龄组的发病率为3% /人年(95% CI 0%-7%)(图3.C)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.11)。
放射性改变（RIC）
17项报告症状性RIC的研究显示总发病率为9% (95% CI 6%-13%;图2. d)。异质性显著(p<0.01, I²= 92%)。亚组荟萃分析发现，症状性RIC发生率为10% (95% CI, 4%-15%;I 2 = 82%)，而10% (95% CI, 4%-15%;i2 = 96%)(图3.D)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.91)。对漏斗图(efig . 2.C)和Egger检验结果(t = 5.94, df = 15, p值< 0.0001)的目视检查表明存在潜在的发表偏倚。随机效应荟萃分析估计，在整个患者群体中，症状性RIC的总发病率为2% /人-年(95% CI 1%-3%)(图2.D)。当按年龄分层时，儿科年龄组的发病率为2% /人年(95% CI 1%-4%)，成人年龄组的发病率为2% /人年(95% CI 0%-4%)(图3.D)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=>0.99)。对于14项研究中观察到的永久性症状性RIC，合并发生率为3% (95% CI 1%-5%;图2. e)。异质性显著(p<0.01, I²= 92%)。亚组荟萃分析发现永久性症状性RIC发生率为4% (95% CI, 1%-7%;I 2 = 74%)，而为3% (95% CI, 0%-0.05%;i2 = 60%)(图3.E)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.43)。对漏斗图(eFigure 2.D)和Egger检验结果(t=1.97, df=12, p值=0.0723)的目视检查显示没有潜在的发表偏倚。随机效应荟萃分析估计，整个患者群体中永久性症状性RIC的总发病率为1% /人-年(95% CI 0-1)(图2.E)。当按年龄分层时，儿科年龄组的发病率为1% /人年(95% CI 0%-1%)，成人年龄组的发病率为0% /人年(95% CI 0%-1%)(图3.E)。亚组分析检验差异无统计学意义(P=0.36)。11例患者记录了囊肿形成，发生率为0.6%(2296例中有14例)。在这些事件中，在7项研究中，1015例中有13例(代表儿科人群)，发病率为1.3%，而成人发病率明显较低，为0.08%，4项研究1281例中仅报告1例。
很少观察到辐射诱发的肿瘤，仅影响0.2%的成人患者(1107例中有2例)，在儿科年龄组中没有报告病例。我们的荟萃回归分析显示，与年龄组无关(成人vs儿童)，出血性AVM的表现和平均体积与闭塞率(分别为p=0.87和p=0.85)或SRS治疗后出血(p=0.74和p=0.2)无关(表4)。出血性AVM的表现与症状性辐射诱发变化的风险呈负相关(p=0.008)，但平均AVM的体积无关(p=0.53)。两项变量均与永久性放射性改变无关(p=0.71和p=0.46)。
讨论：
据我们所知，这是全面比较小儿和成人脑AVM患者的SRS治疗结果第一个系统综述和荟萃分析。我们的分析发现，在儿童和成人队列中，完全闭塞、SRS治疗后出血、症状性放射性改变(RIC)或永久性RIC的发生率没有显著差异。这些发现表明，SRS对儿童和成人患者的bAVM具有相当的安全性和有效性。
先前的研究已经报道了不同的临床表现，血管结构特征，以及儿童与成人bAVM的治疗反应。与成人相比，儿童脑AVM患者颅内出血的发生率更高，深部病灶的比例更大，并且可能具有更高的放射敏感性。尽管存在这些差异，我们的亚组荟萃分析显示两个年龄组之间的SRS治疗结果具有可比性，与出血表现或AVM的平均体积无关。我们的发现与Chen等人最近的一项多中心研究一致，该研究也发现，在接受SRS治疗的儿童和成人bAVM队列之间没有明显的结果差异。有趣的是，我们的分析显示，与患者的年龄组无关，破裂的AVM 具有较高的症状性放射性改变的风险。这一发现证实了先前的文献表明，AVM畸形血管巢周围的胶质反应，由出血或辐射暴露本身引发，可能矛盾地防止症状性RIC的发展。此外，我们的分析显示，与分阶段SRS治疗的总体发生率相比，单次SRS似乎产生更高的闭塞率，这更可能是由于AVM体积和剂量限制，而不是儿科患者特有的任何放射生物学效应。
由于儿童的预期寿命更长，其累积一生出血风险明显高于成人。因此，对患有脑AVM的儿童进行干预的动力通常更大。SRS治疗已成为一种安全有效的治疗小儿脑AVM 的选择，特别是那些深埋或位于大脑的重要区域。我们的荟萃分析支持SRS作为适当选择的儿科bAVM患者的合理方法，其结果与成人相当。
重要的是，SRS治疗后合并出血的年发生率为1.4%，明显低于未经治疗的儿童脑AVM的年破裂风险2- 4%。
尽管人们担心辐射对发育中的大脑的长期影响，但风险似乎很低。在平均随访时间约为6年的儿童队列中，我们未发现RIC或其他并发症的风险增加。然而，我们的分析表明，每年发生RIC的风险为2%，这意味着儿科患者发生RIC的累积风险比成人(如良性肿瘤)高得多，因为他们的预期寿命更长。这似乎是合理的，成人队列可能在其发育早期暴露于辐射，这可能导致观察到的成人良性肿瘤的累积风险高于儿科队列。值得注意的是，在纳入研究的儿科队列中，永久性RIC的发生率为0。另一方面，我们发现与成人相比，儿科队列中囊肿形成的发生率更高。然而，这一发现可能归因于儿科患者通常采用的更长、更严格的随访。儿科患者的全因死亡率实际上更低，这可能反映了与成人相比，他们的内科合并症发生率更低。然而，我们的研究没有评估智力和神经心理结果，未来的研究需要充分表征SRS对发育中的大脑的影响。正如儿科患者比成人更容易出现未经治疗的AVM并发症，他们在SRS治疗后电离辐射潜在影响的风险也更大，因此，SRS研究需要更长的随访时间。
局限性
本荟萃分析的主要局限性包括纳入研究的回顾性设计，治疗方案和跨中心随访时间的潜在异质性，以及一些研究的结果数据不完整。虽然进行了敏感性分析，如个人时间分析和剂量方案亚组分析，以解决异质性，但这些可能无法完全解释所有差异。此外，大多数bAVM是低级别的，因此我们的发现可能不适用于更高级别的Spetzler-Martin病变。最后，我们对SRS治疗后出血和RIC的年度汇总分析应谨慎解读。我们的估计没有考虑到bAVM闭塞状态，这显著影响出血风险。
同样，估计每年2%的RIC风险可能不会随着时间的推移而保持不变，可能在SRS治疗后3-5年达到峰值。这些因素强调了在未来的研究中需要进行与时间相关的分析，以便更好地为治疗决策提供信息。尽管存在这些局限性，本研究提供了迄今为止最全面的立体定向放射外科治疗儿童与成人脑AVM患者结果的比较。然而，考虑到荟萃分析的固有局限性，研究结果应谨慎解读。
结论:
对于儿童和成人人群中适当选择的AVM患者，SRS治疗是一种合理的治疗选择，具有相当的闭塞率和不良事件概况。儿科患者较低的死亡率强调了这一人群早期干预的重要性，因为他们的累积终生破裂风险很高。
SRS似乎为儿童和成人bAVM提供了相似的闭塞率和不良反应。尽管儿童有明显的bAVM特征，但他们对SRS的反应和并发症的风险与成人没有显着差异。年龄本身并不能很好地预测SRS结果。儿童的高累积破裂风险支持明智但明确的治疗，SRS代表了不能手术切除的儿童bAVM的合理治疗选择。长期随访研究至关重要，以全面评估儿童SRS治疗后潜在的神经和心理后果，以及其他潜在影响和继发性良性肿瘤的风险。
