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图1. 患者到MGH就诊时拍摄的皮肤照片
图2. 胸部、腹部和盆腔CT
这名有湿疹、银屑病和反复生殖器HSV感染病史的73岁女性出现全身皮疹、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、血液C反应蛋白和IgE水平升高以及弥漫性淋巴结肿大。实验室检查结果异常可能是对基础病程的反应，因此对确定最可能的诊断帮助不大。诊断线索更有可能在皮肤检查结果中找到。
卡波西水痘样疹
患者约7%的体表覆盖穿凿样、糜烂性和溃疡性皮损，她接受针对KVE的经验性治疗。KVE发生于有基础皮肤病的患者，是一种主要由HSV引起的播散性重叠感染，其特征是患处出现水泡状皮损，进而发展成糜烂和溃疡。KVE患者的皮损非常独特，通常无需活检即可诊断，但可以从暴露的皮损基底采集表皮细胞进行核酸检测，以确认是否存在HSV。KVE通过静脉注射阿昔洛韦治疗，直至皮损结痂，此时通常可停止抗病毒治疗，开始口服治疗。抗生素也适用于细菌重叠感染患者，本病例疑似有细菌重叠感染。
除了使用抗病毒药治疗外，还必须查明并治疗基础皮肤病。该患者是在哪种皮肤病基础上重叠感染HSV？她曾被诊断为湿疹和银屑病。KVE在银屑病患者中很少见，但在湿疹患者中却很常见；在这种情况下，KVE也被称为疱疹性湿疹。该患者的KVE可能是在湿疹基础上发生的重叠感染。但其他一些基础皮肤病也可能伴发HSV重叠感染，因此也应加以考虑。
红皮病
到MGH就诊时，不明显且按压后变白的红斑覆盖患者90%以上体表。这一观察结果符合红皮病的定义，红皮病是一种提示皮肤炎症的临床指征，可能是多种不同基础疾病的表现。患者不知晓其红皮病何时出现，其他医师之前也未发现这一情况。炎症对深色皮肤患者（如该患者）的影响可能不明显，可能表现为皮肤变紫或色素沉着。评估深色皮肤患者的色素沉着时，重要的是确定它是既往炎症的残留表现还是活动性炎症的指征。该患者的瘙痒和疼痛提示活动性炎症。鉴于该患者的红斑不明显，医生怀疑其红皮病已经存在一段时间，但未被注意到，而KVE是在未确诊的红皮病基础上发生的重叠感染。
明确红皮病之后，下一步就是确定基础病因。15%以上的红皮病患者病因不明，可能与多种疾病相关，从良性皮肤病到危及生命的癌症。除红皮病外，查体和影像学检查还发现该患者有弥漫性淋巴结肿大。虽然该患者全身皮疹引起的炎症可能会导致弥漫性淋巴结肿大，但只有排除其他诊断之后才应考虑这一诊断。因此，医生将考虑红皮病的鉴别诊断，同时谨记最终诊断应该能够解释其弥漫性淋巴结肿大。
炎症性皮肤病
长期炎症性皮肤病（如该患者的湿疹或银屑病）加重可能会导致红皮病。然而，在73岁时出现湿疹或银屑病相关红皮病的情况不常见，尤其是考虑到在诊断这些疾病时，红皮病并非患者最初症状的一部分。
药物反应
该患者并非使用常伴发红皮病的药物，如抗癫痫药。但是，她最近因推测的肛周脓肿使用过几种抗生素，包括哌拉西林-他唑巴坦、万古霉素、阿莫西林-克拉维酸和多西环素。抗生素可引起重度皮肤不良反应，包括红皮病。第一家医院考虑诊断为史-约综合征，该疾病在病程早期，皮肤脱落之前可能伴发红皮病。然而，查体发现该患者无黏膜症状（如眼痛、排尿困难或阴道疼痛），无黏膜病变，也无水疱性皮疹或尼氏征；这些结果排除了史-约综合征的可能性。此外，虽然该患者红皮病的病程尚不确定，但医生怀疑红皮病出现时间可能早于抗生素用药。
感染
继发性梅毒或结核病患者中偶有关于红皮病的报道，而这两种诊断均可解释该患者的弥漫性淋巴结肿大。医生会进行几项检查，包括γ干扰素释放试验（用于筛查结核分枝杆菌）和梅毒筛查，但红皮病是结核病或梅毒患者中很不常见的表现。
淋巴瘤
在引起红皮病的疾病中，淋巴瘤和白血病虽不常见，但却是严重病因。淋巴瘤也可解释该患者的全身淋巴结肿大。需要指出的是，该患者之前曾接受度普利尤单抗治疗，而度普利尤单抗与T细胞淋巴瘤风险增加相关。虽然她接受了针对KVE的经验性治疗，但还是进行了皮肤活检，目的是确定红皮病病因。皮肤活检样本的初步检查结果显示与HSV感染相符的变化，但没有皮肤T细胞淋巴瘤的证据。虽然采用免疫组化染色的最终活检结果将更为灵敏，但必须认识到，皮肤活检对某些皮肤T细胞淋巴瘤的诊断率相当低。皮肤活检未发现肿瘤细胞，但不能排除淋巴瘤引起该患者红皮病的可能性。
有几种类型的淋巴瘤可导致红皮病，包括Sézary综合征、蕈样真菌病、成人T细胞白血病-淋巴瘤（ATLL）、其他淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，如血管免疫母细胞型（又称血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤或AITL），以及外周T细胞淋巴瘤的“未另作说明”亚型。Sézary综合征、蕈样真菌病和ATLL患者很少出现像该患者这样明显的淋巴结受累。而大多数AITL患者均表现为弥漫性淋巴结肿大。此外，该患者的嗜酸性粒细胞增多和高丙种球蛋白血症也与AITL诊断相符。虽然该患者肛周积液的原因尚不确定，但积液在使用广谱抗生素治疗的情况下仍增加，因此可考虑非感染性原因。AITL患者的皮疹对全身性糖皮质激素治疗相当敏感，而皮肤活检前使用糖皮质激素治疗会严重降低皮肤受累的AITL患者的诊断率。该患者在第一家医院接受了静脉注射糖皮质激素治疗，这可能会影响在MGH进行的皮肤活检的诊断率。另一种解释是副肿瘤导致红皮病，而不是直接累及皮肤。
针对该患者考虑采取的其他诊断检查包括外周血流式细胞术、骨髓活检和淋巴结切除活检。鉴于该患者在另一家医院初次就诊时出现淋巴细胞增多，因此使用流式细胞术对可能的克隆细胞群进行评估有可能在该病例中达到很高的诊断率。但是，医生建议将淋巴结切除活检作为诊断检查方法，以便检查淋巴结结构，并排除鉴别诊断中的其他疾病。此外，如果发现淋巴瘤，还可以确定淋巴瘤亚型。
淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤）。
对患者左侧腋窝皮肤活检样本进行的组织病理学检查发现表面溃疡和表皮坏死，并伴有明显的病毒致细胞病变效应，包括角质细胞多核化、核染色质边集和核相互挤压（molding）（图3A和3B）。HSV的免疫组化染色显示细胞核和细胞质强染色（图3C）。对从暴露的皮损基底采集的表皮细胞样本进行HSV DNA核酸检测，结果也证实存在HSV。
图3. 伴有偶发性肌肉僵直的疾病左侧腋窝和左上臂的皮肤活检样本
对左上臂皮肤活检样本进行的组织病理学检查发现规则的表皮增生（整个样本的表皮均匀增厚）、融合的角化不全、真皮乳头上板变薄，并伴颗粒变少和海绵样水肿（图3D和3E）。免疫组化染色显示以体积较小的CD4+CD3+真皮T淋巴细胞为主（图3F）。真皮层中有散在的CD8+ T细胞，表皮层中偶有CD8+CD3+和CD4+CD3+ T细胞，这些细胞保留CD2和CD5表达。表皮内和真皮内有许多CD1a+朗格汉斯细胞。诊断结果为银屑病样皮炎，但没有证据表明皮肤受累的T细胞淋巴组织增殖性疾病。
对左腹股沟肿大淋巴结进行活检。样本的组织病理学检查结果显示弥漫的淋巴结组织碎片，无淋巴滤泡（图4A）。非典型淋巴细胞浸润内有许多明显的高内皮血管（high endothelial vessel），上述浸润主要由小体积至中等体积淋巴细胞组成，细胞核呈圆形至椭圆形，染色质成熟，细胞质很少（图4B和4C）。样本的免疫组化染色结果显示大量CD3+和CD4+ T细胞，其中许多是CD278+（可诱导共刺激分子）；一部分CD4+ T细胞也呈CD10+和BCL6+（图4D至4G）。CD21免疫组化染色结果凸显出由滤泡树突状细胞组成，不规则扩张的血管周围网状结构（图4H）。有散在的CD20+B细胞，但无正常滤泡（图4I）。
图4. 左腹股沟淋巴结活检样本
外周血流式细胞术显示，20%的淋巴细胞，以及CD2和CD4表达减弱的异常T细胞群。对血液进行的T细胞基因重排检测显示出克隆模式。针对人类嗜T淋巴细胞病毒1型的血清学检测呈阴性。将这些结果与淋巴结检查结果相结合，可以确诊淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，其特征与AITL一致。
淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤）。
AITL约占所有成熟T细胞淋巴瘤的18.5%，而且常有反复表观遗传改变。它是一种侵袭性疾病，60岁以上患者通常表现为全身症状，包括全身淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、皮疹、高丙种球蛋白血症、自身免疫现象和发热。血液内存在EB病毒也是这些患者的常见检查结果。
初始治疗方案的选择取决于多个因素，包括治疗目的、合并症以及患者是否符合接受造血干细胞移植的条件。大多数患者的主要治疗策略包括使用以蒽环类药物为基础的多药细胞毒性化疗进行积极治疗，之后使用大剂量化疗和自体干细胞挽救进行巩固治疗。在AITL患者中，CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案治疗后可达到的总缓解率为70%~79%，完全缓解率为35%~39%。不幸的是，大多数患者会复发；5年无进展生存率估计约为32%，总生存率约为44%。对于老年患者、有临床合并症患者以及不符合干细胞移植条件的患者，可将单药治疗（包括表观遗传修饰剂[如组蛋白去乙酰化酶、DNA甲基转移酶抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂]）或药物组合视为合理舒缓疗法。
鉴于该患者症状严重，疾病已到晚期，体能状态不良，并且急需接受减瘤治疗，因此给予一个周期CHOP治疗，并给予髓系生长因子支持。化疗结束后，患者被转到康复中心接受支持性治疗。然而，出院8天后，她在多种细菌导致菌血症的情况下发生感染性休克和精神状态改变，因此被收入MGH重症监护病房。尽管经过积极治疗，但整体状况还是迅速恶化。与患者家属进行深入交谈后，治疗目标转为仅采取舒缓措施，患者在入院后不久去世。
淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤）。
参考文献
版权信息
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