1.引言

1.1.血液制品短缺加剧了对严重损伤患者无效复苏可靠标记的需求

“他们是因为出血而死亡，还是因为死亡而出血？”[1]。

在对关于创伤引起的失血性休克患者无效复苏（FR）定义的文献进行系统回顾之前，有必要描述一下这种尝试的背景，即通过明确的指标来定义创伤患者救治中的无效性。

为严重出血的创伤患者（SBTP）定义急性情况下的无效性，需要简要回顾历史上使用的参数所确定的无效性定义。

对需要大量输血（MT）且没有反应的失血性休克患者的复苏，可以比作向漏水的桶里倒水。这个类比源于拉丁词“futilis”，意为无效[2]。定义无效是一项非常困难的工作，不仅取决于每小时输血制品的数量，还取决于“患者和时间特定数据的复杂整合”。在复苏的紧张时刻，死亡可能性的测量依赖于许多变量，因此通常很难在临床医生之间达成共识[3]。因此，需要提供实用的建议，以便在这类患者中宣告无效[2]。最近对于创伤患者转运无效的定义包括保守的无效转运定义，即转运后48小时内死亡、实施安慰措施或转至临终关怀的患者，这基于以往不同手术人群的研究[4,5]。在本次回顾中，我们将无效定义为入院24小时内死亡，因为大多数SBTP的死亡发生在前24小时[6]。

2019冠状病毒病（COVID-19）大流行由于捐献者数量本已在减少而导致血液制品供应减少[7,8,9,10,11,12,13]。即使在COVID-19大流行之前，获取和处理血液制品的成本不断增加也限制了血液制品的采购[14]。严重损伤的患者通常需要大量的血液制品，这就提出了资源公平分配的问题，可能限制其他患者的治疗资源。当考虑到美国相比欧洲有更高的穿透性损伤发生率时，限制血液制品过度使用的重要性尤其明显，因为穿透性损伤在美国城市创伤中心消耗了大量急救血液制品[10,15-29]。因此，最近的稀缺情况增加了对血液制品管理的需求，尤其是那些需要大量输血的SBTP[7,9,10,13,30,31,32]。

由于固定比例的红细胞（PRBCs）、新鲜冷冻血浆（FFP）和血小板（PLTs）的经验性管理，美国的血液短缺问题进一步加剧。固定比例策略，加上许多城市创伤中心最近采用的全血（WB），导致在大量输血高峰期出现间歇性和不可预测的地方短缺[9,24,32,33,34,35,36,37]。现代对失血创伤患者的复苏采用1:1:1或1:1:2的FFP/PLTs/PRBCs比例[9,37,38,39]。这种快速提供大量血液制品的策略促使研究人员试图确定可靠的实验室和临床参数，以表明何时大量输血不再有益，从而无效[13,30,31,40,41]。

医院经常输血过多，缺乏明确和一致的临床门槛加剧了血液制品的过度使用[14]。当决定是否结束对疑似无效的复苏尝试时，创伤学家通常面临一个基于临床直觉的伦理决定，而这在迅速大量输血的紧张环境中尤为突出[9,18,42,43]。最近对床边可用的无效标记的高度关注促使创伤学家重新审视输血“临界点”这一概念，作为SBTP中无效复苏的可靠标记。然而，很明显，单靠血液数量是一个不充分的指标，必须辅以临床和实验室测量[9,24,30,31,32,40,41,44-53]。

1.2. 各种输血实践和测量方法混淆了寻找可靠无效标记的过程

尽管近年来关于早期识别出血创伤患者无效复苏（FR）的文献有所增加，但这些数据在不同研究之间难以比较。特别是，超出一定输血量点后复苏无效的定量输血临界点的识别，由于血液单位定义的多样性而变得复杂。历史上，每小时输血制品的统计仅包括PRBCs的单位数。最近，研究人员不仅强调了每小时PRBCs的单位数，还强调了每小时FFP、PLTs、冷沉淀物和凝血因子的单位数。文献还因院前和急诊科（ED）使用WB及其血液成分的显著增加而更加复杂。另一个差异在于WB、冷沉淀物、FFP和PLTs单位中血液制品的量是多少。每小时单位定义的异质性，加上在创伤复杂情况下应用的地方大量输血实践的不同，是定义无效标记难以分类为适合荟萃分析的大型数据集的几个主要原因之一[7,9,10,13,24,31,32,36,41,49,54-57]。

许多评分系统在战创伤环境中应用，包括生理参数和每小时输血量。在这些评分标准中的最佳参数在军事战斗救援站环境中仍然模糊，这反映了平民急诊或住院患者群体中的同样模糊性[58]。在平民人口中定义无效仍不明确。然而，最近的输血和其他程序暂停（STOP）标准从一个平民群体中得出[41]。STOP标准使用自主循环恢复（ROSC）、格拉斯哥昏迷量表（GCS）、到达时的收缩压（SBP）、TEG LY30）和乳酸水平的组合来预测无效性。

对床边立即可用标记的寻找集中于定量输血临界点、临床标记（例如年龄、SBP、GCS）和实验室标记（例如乳酸、pH和碱剩余）。然而，直到最近的STOP标准，没有一组标记可靠地预测出血创伤患者的FR。一个看似显而易见的FR标记是每小时输血制品的数量，但在回顾性研究中未能准确预测无效。较早的MT研究数据将输血超过50单位血液成分与高死亡率联系在一起，而最近的研究报告了更高的生存率，这使得分析FR临界点更加复杂，并导致在通常无效的情况下消耗更多的血液制品[9,30,31,32,36,41,53,59,60]。

确定启动MT的标记的准确性与决定停止复苏的决定不具有相同的分量，因为由于预期无效而停止MT会导致患者的必然死亡。因此，相较于启动MT的门槛，确定无效性的门槛需要更高的准确性和精确度。与创伤无关的心肺复苏的FR预测有明确的标准，而创伤患者则没有。目标是产生一组具有100%阳性预测值（PPV）的标记，以便这些无效标记仅捕捉到即使继续复苏也肯定会死亡的患者，以及一组具有100%特异性的标记，这意味着不会有假阳性地宣告患者的复苏无效，而实际上，如果继续复苏他们会存活。理解到临床标记不会完全消除基于临床直觉的决策，我们希望提供对最近提出的、可能更准确的标记的回顾，以更好地指导临床医生适当终止复苏工作[18,30,31,40,41,61]。

尽管在这些严重出血的创伤患者中广泛使用MT和UMT，死亡率仍然在40%至80%之间。由于血液供应有限，通常在无效病例中进行输血，最近的研究试图为这些患者定义输血临界点。尽管这些研究试图定义可靠的参数，包括定义无效的输血临界点，但已注意到没有“指导这一资源密集型干预措施的使用并从而分配血液制品的共识指南”。由于血液制品定义的异质性和可靠预测无效的参数的异质性，机器学习（ML）被提出作为通过使用流程和统计模型从这些患者数据的变化模式中预测无效的工具。

在考虑ML更好地定义出血创伤患者无效性之前，有必要提出基于需要MT的创伤引起的凝血病（TIC）患者标准的无效性概念[3]。

由于最近提出的预测SBTP无效的测量和临界点的异质性，定义“无效指数”将是有用的。最近，由于血液制品稀缺，创伤患者复苏的“从不放弃”心态需要重新考虑。因此，尝试定义SBTP无效性的文献激增。这反映了改进那些可靠地定义无效性的测量对于一个不仅会生存，而且代表着昂贵的“区域创伤救治组成部分”的患者群体的迫切性[4,62]。

在COVID大流行导致的最近血液短缺期间，有必要快速定义预测创伤引起的失血性休克患者需要MT的无效性不完美指标。因此，基于年龄建立了最大容量阈值。此外，在血液短缺期间，以下标记用于预测无效性：年龄、到达前心脏骤停、院内心脏骤停、初始EV脉搏率从120 bpm到160 bpm、伴中线移位的TBI、固定和扩大的瞳孔、输血量、初始医院GCS评分和头部损伤类型（钝性或穿透性）[63]。这项研究作为最近试图定义可靠参数预测无效性的出版物的前兆。

1.3. 基于创伤引起的凝血病和大量输血的标准，定义FR和“无效指数”以及实验室和临床标志物

在大量输血（MT）过程中使用院前和急诊科（ED）全血（WB）进一步增加了血库社区应对SBTP（严重出血创伤患者）血液成分输注需求的压力 [21,22,23,30,36,55,64,65,66,67,68,69,70,71]。这种对血库提供更多血液成分和全血的额外压力导致了通过使用年龄、峰值乳酸水平和最低pH等简单标志物重新尝试优化MT中FR（无效复苏）的指标 [9,30,31,41,56,72]。由于之前对心脏骤停和/或败血症重症患者的研究表明，床边标志物如pH值和乳酸水平与死亡率增加密切相关，最近的研究试图将这些易于获取的严重程度指标应用于识别那些无法存活严重创伤性出血的患者。最近提出了一个针对接受MT但不太可能存活的SBTP的无效指数。该无效指数目前处于发展阶段，不同作者使用不同的参数来定义无效性。然而，定义无效性的标志物具有共同点，主要关注定义休克深度和持续时间的测量，例如最低pH值<7，峰值乳酸水平>10，以及在65岁以上患者中每小时输注PRBC（红细胞）>10单位 [56]。这导致了最近对文献的综述，建议考虑众多测量结果的无效指数可能有助于确定FR [9,41,56,73,74,75,76]。

严重创伤性出血患者具有较高的TIC（创伤引起的凝血病）发生率，这指的是在严重损伤中与组织损伤和出血性休克程度成比例的异常和不适应的凝血进程 [77,78]。创伤医生的目标是正确识别“因为他们正在死亡而出血”的患者，而不是那些“因为他们正在出血而死亡”的患者，并使用高度预测性的标志物撤销对前者患者的复苏努力，这些患者具有“创伤引起的止血失败”，也称为“出血性血液失败” [1,79]。类似于预测那些将需要MT的创伤性出血患者，创伤医生试图使用相同的标志物来预测FR [30,31,41,77,80,81,82,83]。MT已经从使用临床直觉发展到认识到基于直觉的决定无法准确预测MT的真正需求，并低估了可能受益于MT的患者 [7,10,13,18,32,84,85,86,87]。尽管进行了各种尝试，但在准确预测床边无效性方面取得的进展很少 [9,30,31,40,41,56,80,81,88]。常见的复苏充分性标志物如生命体征、pH值、乳酸水平、碱缺失和纤维蛋白原水平单独无法预测无效性。然而，它们与其他临床和实验室标志物的结合使用，导致了标准的优化，可能更准确地定义FR，如最近的STOP标准所示 [41]。

类似于针对败血症和心脏骤停患者的死亡率预测工具，创伤医生提出了能够充分定义无法存活的创伤性出血的决策工具 [7,10,13,85]。这些工具包括疾病严重程度的临床评分，如序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，这些评分在为出血创伤患者提供MT的混乱时刻中并不容易计算。SOFA评分和其他类似计算的无效性临床流程使用的数据并非立即可用 [7,10,13,89]。因此，从文献中提取可靠且易于获得的床边无效性预测因子是合理的，尽管这些因子单独没有100%的PPV和特异性，但当结合使用时，可能以100%的PPV和特异性预测无效性，或至少改善从业者基于直觉的决策质量。可能预测无效性的参数将在复苏的即时和延迟阶段收集。在床边立即可用的标志物包括临床标志物（例如年龄、GCS和生命体征），每小时给定血液制品的数量和/或体积，以及床边检测（POC）测试，如粘弹性测试（VETs）。VETs在床边进行，通过WB测定从血块形成、放大、传播到通过纤溶终止的“血块寿命”，从而可以早期识别凝血因子缺乏、纤维蛋白原浓度、纤维蛋白/血小板收缩和血块强度，最终确定纤溶表型。以下是这种技术的一个示例 [90,91]。POC测试被列为立即可用，因为对于血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力计（ROTEM），可以在所谓的“A5”和“A10”参数中看到止血完整性的早期描述，这些参数分别描述了凝血开始后5和10分钟的总体血块强度。这些A5和A10值在VETs进行的前30分钟内可用。

延迟标志物和测试在床边无法立即获得，如常见的凝血测试（CCTs）、部分凝血活酶时间（PTT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、血细胞比容/血红蛋白、血小板计数、纤维蛋白原水平、电离钙和实验室非床边pH值和乳酸测试 [77,78,92,93,94,95]。这些即时和延迟参数的组合可以在“无效性暂停”（FTOs），“输血暂停”（TTOs）或“复苏暂停”（RTOs）期间顺序应用，作为确定继续MT无效性的基础。这些“暂停”将使创伤医生能够根据给定的血液制品数量结合其他可能预测有利生理反应的标志物重新评估生存可能性 [9,30,31,32,40,41,56]。

因此，由于血液成分的极度短缺，促使进行了一次系统的文献综述，旨在总结可预测床边标志物的稀少文献，这种短缺对血库满足所有需要输血患者的需求造成了前所未有的压力。在进行这样的综述之前，有必要描述传统上用于定义严重出血患者无效性的标志物。

1.4. 预测FR的临床和实验室测量

指导启动MT的标志物也为创伤医生预测FR奠定了基础。迄今为止，还没有达成共识的一组标志物能够在创伤性出血复苏过程中可靠地在床边预测FR [9,30,31,32,40,41,51,56,81,88]。预测FR的标志物主要有四大类，可分为两类：即时（定义为到达ED后前30-60分钟）和重复（定义为入院到ED后的1-4小时后进行的测试）。

(1) 即时临床/床边POC和放射学标志物（床边POC测试，VET POC测试和实验室结果）；

(2) 输血临界点；

(3) 重复实验室和放射学标志物；

(4) 无效性流程（图1）[88]。

图1.研究中使用的四类无效性标志，显示为“桶”，用于尝试定义SBTP中的无效性。前两个“桶”是即时床边/临床标志（如生命体征、GCS、瞳孔反应性）和POC测试（pH值、乳酸、HCO3、碱剩余、VETs）以及输血切点（红细胞单位），这些标志在床边即可立即获得。后两个“桶”包括实验室标志和流程，这些是需要时间获取结果或计算的重复标志。并非所有创伤中心都能立即进行pH值、乳酸、碱剩余、碳酸氢盐和其他POC测试。对于那些具有此类POC测试的创伤中心，某些无效性参数如pH值、乳酸水平、碱剩余、碳酸氢盐水平和其他参数可以在到达急诊科后30分钟内获取。有关各类标志及其证据，请参见表1。

创伤文献中并没有标准化的“即时”定义，但随着包括VET在内的POC测试的引入，指导复苏的时间框架被提议为到达ED后的前30-60分钟 [88]。这种广泛的即时定义策略源自所谓的“铂金10分钟”和创伤的“黄金一小时” [96]。

最近，尝试定义每个患者独特的止血表型以个性化复苏。这种方法应用精准医学（PBM）技术，如VETs，评估出血创伤患者的止血能力。VETs广泛应用不仅用于预测需要MT的患者，还用于指导MT期间的个体化血液成分比例 [77,78,97,98,99]。这一PBM新概念的一个产物是将VETs作为定义SBTP中FR的辅助工具。传统上，VETs被视为定义出血和凝血患者止血表型的床边标志物，因此是定义患者止血完整性及其在复苏即时和延迟期生存可能性的有用测试。关于VETs在外科和创伤人群中作为FR预测工具的文献还处于初期阶段 [40,80,81]。

文献显示用于识别无效性的标志物的异质性广泛，进一步复杂了比较。表1描述了用于描述FR的临床和实验室标志物。临床标志物包括年龄、性别、种族、损伤机制、头部损伤严重程度、创伤性心脏骤停有无（ROSC）、GCS评分、心率、收缩压、呼吸频率、呼气末二氧化碳（ETCO2）、氧饱和度/携氧能力、温度、到达时生命迹象、休克指数、主动脉夹闭存在、开胸手术、气管插管、P-FAST（创伤超声心包评估）无心脏活动、主动脉球囊阻断（REBOA）和升压药使用。实验室标志物包括碱缺失/过量、pH值、乳酸水平、血细胞比容/血红蛋白水平、PT/INR/PTT、血小板计数和纤维蛋白原计数。输血标志物包括使用的总血液成分体积，包括WB、PRBC、FFP（新鲜冷冻血浆）、PLTs（血小板），有或无液体血浆、冷沉淀、凝血因子浓缩物、WB输注体积和复苏期间使用的晶体和胶体体积（见表1）。

STOP标准使用院前参数试图更一致地定义无效性。然而，在创伤性心脏骤停患者的院前环境中，关于这些患者的适当管理指南的不一致导致了医疗主任和EMS（紧急医疗服务）提供者在早期创伤复苏时定义无效性的困惑 [41,100,101]。为了优化临床和实验室标志物，最近提出使用每小时输注的血液成分来定义一个临界点，超过该临界点复苏将不再有益，这作为无效性指数的基础，并使用支持性的临床和实验室标志物来确认FR [9,30,31,32,40,41]。

考虑到用于定义接受MT的出血创伤患者无效性的参数，可以描述一次系统的综述。

2. 方法

为了构建表1，我们使用了系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）方法来识别有关预测SBTPs无效性的相关文献。通过All Fields搜索和使用“无效”或“无效复苏”和“创伤”这些术语，并结合“24小时死亡率”和“输血”进行了数据库PubMed、Ovid、Embase和Cochrane Analysis的搜索。我们应用了排除标准，包括题名中带有“小儿/儿科”、“医学”、“产科”以及社论、摘要、评论、病例报告和外文发表的论文。此外，包含非创伤相关关键词的论文也被排除。通过手动检查论文是否符合无效性或24小时死亡率、创伤和大量/超大量输血的纳入标准，进一步筛选了剩余的230篇全文论文。仅选择所有受试者均为接受大量/超大量输血的创伤患者，并分析24小时内死亡率潜在标志物的论文。最终，有55篇论文符合这些标准。在整个搜索过程中，作者寻求的论文可以是定性或定量研究，以及前瞻性或回顾性队列研究。这些论文中没有随机对照试验、Meta分析或系统评价。工作组的六名成员独立筛选了每篇标题和摘要，剔除不相关的研究。然后，剩余文章的全文由四名独立的工作组成员独立筛选，并由FISTT（创伤输血中止无效指标）协作组的其他成员确认。选定的研究被纳入最终数据提取和分析。评审者之间的所有分歧通过讨论和达成共识进行裁定。当无法达成共识时，会涉及一名独立的额外评审者作为仲裁者（见图2）。

图2.系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）方法用于识别有关预测SBTP无效性的相关文献。

3. 结果

表1总结了有关床旁实验室、临床和输血标志物作为预测创伤性出血性休克中大量和/或超大量输血无效的统计显著性和非显著性预测因子的文献。分析了临床、实验室、输血标志物和流程的数据。正如表1所示，已经探讨了许多标志物，以尝试确定哪些创伤性出血患者的复苏应被终止的具体临界点。文献试图描述可以以100%的阳性预测值（PPV）和特异性定义无效复苏（FR）的具体临界点[18,30,31,32,40,41,80]。然而，最近的文献也重申了在创伤复苏背景下定义FR的过程中注意到的趋势，并关注每小时的血液成分使用作为在床旁复苏期间使用的锚定临界点[30,31,32,41]。大多数研究集中在确定一个输血阈值，即输血超过某个红细胞悬液（PRBC）单位数后，死亡率显著增加[45,107,114,121,133,137]。然而，包括或不包括液体或冻干血浆和/或冷沉淀的总血液成分以及使用全血（WB）的研究之间的比较复杂化了定义FR的研究[30,31,36,41,72]。过去研究中关于每小时血液成分数量的复杂性不仅在于使用不同的血液成分单位定义FR，还在于对大量输血（MT）的不同定义[36,72,138]。如已指出，尽管MT在损伤控制复苏过程中增加了需要血液成分的患者的生存率，但没有准确且普遍接受的临界点来确定何时MT是无效的[30,31,36,41,46,51,72]。

4. 讨论

表1定义了文献中出现的预测无效复苏的临床和实验室标志物。表1中还注明了每单位时间的输血临界点以及用于预测SBTPs（严重出血创伤患者）无效复苏的流程。虽然依赖标准的临床和实验室标志物来定义无效复苏更加直截了当，但使用输血临界点仍然是一个有争议的领域，因为对什么构成一个单位的血液缺乏共识，以及这些输血临界点准确预测SBTPs死亡的能力。这导致了最近尝试在更详细的层面上定义结合临床和实验室标志物与输血临界点的流程来预测无效复苏。

4.1 每小时血液单位的定义异质性作为无效复苏预测因子

用于指导大量输血（MT）启动和定义的相同标志物也构成了创伤学家预测无效复苏的基础。MT历来被定义为24小时内提供≥10单位红细胞悬液（PRBC）。这个数字是因为它代表了一个成年人的全部血容量。然而，这个定义是任意的，容易产生幸存者偏差，主要用于回顾性分析[53]。有许多关于输血的定义依赖于MT和UMT（超大量输血）的术语，例如，历史上超大量输血（UMT）被定义为24小时内>20单位红细胞悬液（PRBC）[30,47,105]。此外，还有其他描述大量输血方案（MTP）的定义，例如临界给药阈值（CAT+）、复苏强度（RI）以及每小时不同单位的红细胞悬液（PRBC）和考虑使用全血（WB）的特殊方程，导致了MT定义的显著异质性[3,38,86,135,139,140,141,142,143]。由于定义需要MT和将发生无效复苏（FR）的人群的方法不统一，这些基于红细胞悬液或血液成分的定义都无法准确预测哪些患者肯定会死亡。此外，美国城市创伤中心使用全血（WB）的情况有所增加[21,22,23,24,30,36,55,64,65,66,67,69,70,71,72,95,96]。现在使用全血的院前和院内创伤方案的结果复杂化了创建一个输血临界点标志物，不仅定义那些需要MT的人，还能识别那些复苏无效的SBTPs。在预测MT和无效复苏的流程中结合全血（WB）导致了一个评分，该评分需要计算全血（WB）与红细胞悬液（PRBC）一起，以在床旁预测早期死亡。

许多I级和II级创伤中心注意到在严重创伤后的短时间内混乱地输注不同血液成分期间，可靠计数血液产品的困难。多种方法用于量化MT期间实时血液产品的输注，包括电子病历选项，如电子计数器或将空单位袋堆放在地板上[144]。

使用输血临界点是一个易于遵循的标志，可以使用附在快速输液器上的白板，这个白板可以随病人从急诊科到放射科，随后到手术室和外科重症监护室。无论是使用每小时红细胞悬液单位（PRBC）还是总血液成分单位，每小时的无效复苏预测的准确性可以通过伴随的和立即可用的临床标志物增强。许多临床标志物的问题在于，有些标志物如格拉斯哥昏迷评分（GCS）可以受到麻痹和插管患者的镇静影响，而其他标志物如序贯器官衰竭评分（SOFA评分）、损伤严重度评分（ISS）和简化损伤严重度评分（AIS）无法立即计算[10,89,104]。此外，获取代谢和凝血数据并将这些数据输入流程通常需要时间，这使得它们在床旁复苏中不实用[89,145]。虽然这些流程使用了可以在实验室抽血后一个小时内获取的延迟标志物，但它们并不一定适合床旁使用。

4.2 专门为定义SBTPs无效复苏的床旁流程

预测无效复苏的建议流程使用临床数据和代谢、凝血和粘弹性标志物的组合来估计无效复苏的可能性。然而，许多这些流程需要计算一些实体，如AIS、创伤修订损伤严重度评分（TRISS）、ISS、GCS评分和SOFA评分，这些要么在床旁计算太费时，要么如GCS那样受神经肌肉麻痹和镇静影响[104,145]。迄今为止，提出的少数床旁预测工具允许对SBTPs无效复苏的早期高水平预测，例如创伤早期死亡预测工具（TEMPT），该工具预测28天内的死亡率[146]。表2列出了最近发表的三种用于预测出血创伤患者无效复苏的床旁流程。

三种最新的床旁流程是STOP、TIC和国家输血委员会大量输血患者分流工具（NBTC TTMTP）流程。STOP和TIC标准可以在床旁计算。对于老年创伤，已知年龄本身是老年创伤死亡率的重要决定因素。此外，所谓的“输血无效阈值（TFT）”，即在输血后不再改善死亡率的输血量，尚未针对老年人群定义。已知虚弱可独立预测死亡或出院至专业救治机构。然而，公认虚弱对老年创伤患者的TFT没有显著影响。因此，即使对于老年创伤，也缺乏专门为这一高度脆弱患者群体定义无效治疗的公认指南。这种情况可以与数十年来应用于热损伤的年龄综合无效模型（如Baux评分或修订后的Baux评分（rBAUX））进行比较。这篇综述不涉及热损伤，并从现有文献搜索中排除了这些发现，因为我们关心的是定义识别出失血性休克患者无效治疗的参数。老年创伤预后评分（GTOS）试图创建一个结合年龄和ISS的模型来计算死亡可能性的流程。这个评分使用一个公式来计算，该公式利用年龄、ISS以及如果患者接受了红细胞悬液（PRBCs）则加上22：年龄 + (ISS × 2.5) + 22（如果接受了PRBCs）。

然而，重要的是要注意，ISS不是在复苏的最初几个小时内在床旁计算的，ISS和GTOS是在入院24小时后计算的。相反，ISS评分是回顾性使用的，不适合床旁使用。

STOP标准（表3）可以在床旁预测，使用可预测的分界点，结合休克的指标，如纤维蛋白溶解程度和血清乳酸水平，共同预测复苏无效，具有100%的阳性预测值（PPV）。基于STOP标准，在某些大量输血点提出了无效治疗结果（FTOs）。TEG LY30 >30%与乳酸值低至10 mmol/L可能预测100%的死亡率。即使在遭受创伤性心脏骤停并恢复自主循环（ROSC）的患者中，较低的LY30和乳酸值也能够预测100%的死亡率。STOP流程是针对成人的床旁流程，专门设计用于帮助早期识别严重出血成人创伤患者的无效治疗。最近开发的严重TIC的床旁标志是创伤诱导凝血病跨机构联盟（TACTIC）评分。TACTIC评分是一种基于Likert量表的TIC定量评分系统，应用于接受大量输血患者的实验室和TEG值。较高的TIC评分与迫在眉睫的死亡率相关，其中凝血病被定义为无法形成血栓的临床表现，即出血。虽然该流程不是专门用于预测FR，但重点是使用快速可用的床旁标志来识别由于止血失败而面临立即死亡风险最大的患者。

较高的立即创伤后TIC评分与传统凝血试验和VETs（例如高纤维蛋白溶解程度）的紊乱以及需要大量输血的情况相关。这些发现共同预示了短期死亡率的显著增加。TIC评分能够区分机械性出血和TIC引起的凝血性出血。在TIC评分中，大量输血的定义仅计算PRBC单位，这是基于临床可观察到的出血而不是实验室的凝血病指征，因为其他血制品是基于目标导向的VETs给予的。这一发现支持先前的研究，即添加血小板和冷沉淀并没有增加与实验室结果的相关性，甚至引发了干预偏倚。最后，对创伤性脑损伤（TBI）的分层分析表明，TIC评分在非TBI和TBI组中表现同样良好。

TIC流程解决了TBI的混杂因素。通常，遭受严重创伤性出血伴有不可救治的头部损伤的患者由于生存率历史上较低而不适合复苏，然而，即使在伴有心脏骤停的严重TBI患者中，死亡也不是不可避免的。例如，低GCS评分和双侧瞳孔反应缺失已被证明是这一患者群体中FR的优秀标志。因此，对于因严重TBI而临床过程复杂的严重出血患者，使用GCS和无反应的瞳孔活动将有助于指导停止复苏努力。

这三种最近发表的流程代表了应用高相关性床旁测试的最新尝试，这些测试对于需要大量输血的创伤患者具有高死亡率预测。最近的机器学习应用表明，累积评分可以确定对接受创伤相关出血大量输血的患者继续复苏的无效性。例如，一种机器学习工具是所谓的“无效指数”，它结合了最低pH值<7、峰值乳酸水平> 10.0 mmol/L和年龄> 65岁。然而，先前的研究表明，大量年龄超过65岁、患有严重酸中毒的患者能够恢复。STOP标准方法是最近的非机器学习流程，使用多个临床和实验室标志组合，具有100%的FR阳性预测值。此外，TACTIC标准可以进一步细化识别那些由于早期TIC而可能无法响应复苏的严重凝血病患者。这两种流程都依赖于VETs。未来，随着易于获取和可重复的FR预测标准的改进，可能会开发类似于预测需要大量输血的患者的机器学习流程的FR机器学习流程。

图3. 死亡菱形（DD）被定义为rTEG追踪显示最大振幅时间≤14分钟和从最大振幅到完全溶解的时间<30分钟，这对预测死亡具有高度准确性。对于TEG 5000，尽管其杯和销系统与TEG 6s的非接触式LED超声膜技术有所不同，但其图形与TEG 6s的墨盒系统相似。在这两种系统中，TEG模式都显示在屏幕上，可以根据追踪模式和定量参数的审查做出决策 [40,80,81,90]。

复杂的机器学习和统计分析已被提议用于定义模型验证的质量指标。然而，这些决策树分析仍然是一种学术追求，迄今为止，在复苏的紧张时刻并没有帮助创伤医生。一种更简单的方法是使用最近提出的“英雄式”复苏的输血分界点来触发FTOs，然后补充临床和实验室标志。例如，Loudon等人指出，16U的PRBCs每4小时被认为是“英雄式”复苏（复苏是可能的，但不太可能），而36U每4小时是FR（复苏是不可能的）。然后使用STOP标准（表3）审查这些分界点以确定继续成功的可能性。为了简化和节约血制品，可以使用每小时5U的PRBCs作为英雄式和每小时10U的PRBCs作为无效的早期分界点，这将提示FTOs。

一个假设的预测评分计算器的例子是可以从病床旁获取以下标记物的现成数据库：每小时输注的红细胞悬液（PRBC）单位数、患者年龄、收缩压（SBP）、体温、呼气末二氧化碳（ETCO2）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、血栓弹力图（TEG）LY30和瞳孔反应作为即时标记。延迟标记可能包括乳酸水平、离子钙水平、国际标准化比值（INR）、pH值和碱剩余。通过统一标准仅计算PRBC单位数并应用可重复和易于获取的临床和延迟标记，未来的前瞻性研究可能能够计算出一个无效性指数，并通过随机试验进行验证。拥有这样一个可靠的评分计算器，创伤学家可以在复苏期间更频繁地建议进行无效时间暂停（FTOs）。

这种即时参数分析之后，将进行临床、实验室和放射学评分的计算，作为第二层延迟评估，这些评分可以迅速整合以确定FTOs期间的无效性。

在预测工具中增加血小板（PLTs）和冷沉淀并没有改善与结果数据的相关性，反而引入了干预偏差。因此，先前的文献预示了仅计算PRBC单位数是FR的重要截断点标记，并将优于使用部分或全部血液成分作为FR标记。

4.3. 定义FTOs期间的早期无效标记：床旁输血截断点、连续VETs和解决输血截断点的异质定义

我们已经看到，最近采用每小时输注血液成分单位数而非单独的PRBC单位数作为截断点，混淆了依赖过去文献定义FR的能力。此外，最近在院前、急诊和手术室环境中采用全血（WB），使创伤学家在FTOs期间预测FR的能力复杂化，因为无法通过查看白板立即估算出总血液产品的数量。简单来说，创伤外科医生知道“红色的东西进入”时，但无法同时通过白板轻松计算“黄色和白色的东西”（即血浆、血小板和纤维蛋白原浓缩物）的时间或体积。由于大多数在MT期间的血液成分治疗接近1:1:1的比例，因此没有必要计算FFP、PLTs、有无液体或冷冻干燥血浆和/或冷沉淀的量。未来的研究有望解决这一难题，倾向于最常见的PRBC单位数/小时的标准输血截断点。

最近文献的回顾揭示了报告血液成分单位数/小时与PRBC单位数/小时的文章之间的差异。例如，可以在Loudon等人的工作中找到一个例子，他们将4小时内输注36单位PRBC定义为无效。然而，同年，Clements等人能够证明，在4小时内输注50单位血液成分的患者中，生存率为50%。在Clements等人文章的分析中，>50单位成分组中输注的PRBC单位数为37单位，直接与Loudon的>36单位/4小时的FR截断点相矛盾。这种对比是由于未能遵守定义FR的标准定义所带来的混淆的一个明显例子。这种混淆不仅与每小时输注的血液产品数量有关，还与定义FR所使用的每小时输注的血液产品种类有关。也就是说，没有标准化定义每小时的血液产品数量，也没有定义每小时输注的血液产品种类来定义FR。

尽管存在由定义FR的血液成分不一致引起的混淆，最新的文献采用了包括WB在内的血液成分单位数/小时的定义和评分。虽然这些研究可能对质量保证数据分析有用，但对于需要明确截断点的忙碌创伤学家来说，PRBC与不同血液成分数量之间的差异阻碍了统一接受的数据和指南的形成。进一步复杂的是，Clements等人和其他人在定义血液成分以预测FR时使用了WB。尽管在城市院前和急诊环境中显著增加了WB的使用，且在根据院前和损伤特征有较高死亡概率的患者中注意到了生存优势。

鉴于最近文献中包括所有血液成分和WB引起的混淆，使用一个广泛接受且标准化的床旁标记来评估止血完整性和复苏成功将是最有帮助的。VETs已证明对预测那些因创伤相关出血进行复苏的患者的FR具有很高的敏感性和特异性。例如，使用VETs时，有报道表明一个快速TEG（rTEG）参数，表示高纤维溶解，即最大振幅（MA）达到14分钟内的时间短和MA后30分钟内总溶解时间短，是普遍致命的。这种特征性的rTEG模式是一个菱形图形，独立于其他临床或实验室标记预测死亡率。VETs可以作为在创伤室收集其他标记的过程中，识别不太可能存活的患者的锚点。一项后续的连续DDs研究，称为“双重死亡菱形”（DDD），发现其预测死亡率为100%。在这项研究中，Farrell等人描述了一组创伤患者，单一DD和类似94%的死亡率作为一部分患者，如果在随后的rTEG中也显示DD则死亡率为100%。这项研究中，重复的TEG是在没有TBI的患者中进行的，并且发生在入院后的前四小时内。还应注意到，最近STOP标准的作者评论了增加LY30作为独立预测死亡率的使用。然而，DD图形并未在STOP标准中使用，可能是因为其发生率低。未来的研究将需要分析VETs之间的时间和DDD预测死亡的准确性，不仅仅是存在DDD，还包括VETs之间的时间间隔。

STOP标准的作者也没有使用特定的每小时输血截断点来预测接受MT治疗的严重创伤性出血患者的无效性。他们排除截断点可能是由于文献中关于截断点确定无效性的可靠性争议。将TBI严重程度的独立标记与每小时血液输注截断点结合使用，将最有助于确定最有可能成为FR候选人的人群，并且通过包括TBI严重程度以及每小时输血截断点，STOP标准的准确性将得到增强。此建议基于STOP标准的作者指出TBI人群与颅外创伤相关，消耗了更多的血液产品。TBI和颅外出血性休克患者血液消耗增加的观察结果可能解释了研究未能将特定输血截断点作为无效性的独立标记的原因。

4.4. 定义所有出血性创伤患者作为FR候选人的无效检查清单的建议

由于严重的TBI结合低GCS评分、BFDP和年龄>65是相当可靠的无效性标记，将它们添加到输血截断点可以形成在无效时间暂停过程中定义无效性的第一步。对于不符合所有TBI无效标准（图4顶部框）的患者，使用STOP标准可以确定无效性。此外，对于没有TBI的患者，直接依赖STOP标准来确定无效性。STOP标准的作者注意到那些严重TBI的患者消耗了更多的血液产品，标记低灌注的标记较少。可以提出一个决策树，首先评估SBTP的存在和TBI的严重程度。如果患者有严重的TBI，可以更早做出无效性决定。对于没有TBI的患者，可以利用STOP标准来终止无效时间暂停。图4中的流程图提供了所建议的决策树示例。

图4.建议用于定义因TIC引起的严重出血（有和无TBI）救治无效性的流程图。

该流程图的初始步骤是确定是否存在严重的TBI（创伤性脑损伤）。严重的TBI结合低GCS（格拉斯哥昏迷评分）、BFDP（损伤后出血）、以及年龄大于65岁都是相当可靠的脆弱性和无效性标志。将这些指标加入输血的临界点可以成为在无效性暂停期间定义无效性的第一步。对于那些不符合所有TBI无效性标准（流程图顶部框）的患者，利用STOP标准可以确定无效性。评估没有TBI的患者将直接依赖STOP标准来确定无效性 [7,9,10,30,31,41,169,170,171]。

图4中的流程图试图以100%的阳性预测值和特异性来定义无效性。遵循这些参数的流程图建议可以使创伤科医生比依赖传统的直觉更准确地做出关于无效性的决定 [18,41,88]。图5中提出的时间表在早期紧急复苏的时刻为创伤科医生提供指导，使其在无效性暂停期间做出关于无效性的决定。上述流程的应用过程中，无效性的确定包含了一个两级床旁预测工具，用于有和没有TBI的患者。无效性首先通过TBI的严重程度来确定，然后通过STOP标准中指出的出血性休克的深度和持续时间的标志来确定 [7,9,10,30,31,39,41,81,83,88,131,169,171,174]。

图5.建议的时间表描述了在FTOs（Futile Therapy Objectives，无效治疗目标）期间触发考虑无效性的测量标准。没有单一的异常测量值可以定义无效性。然而，如果患者有严重的TBI（格拉斯哥昏迷评分3-8）、BFDP（大块纤维蛋白降解产物）、年龄大于65岁，并且每小时接受超过10个单位的红细胞浓缩液（PRBCs），则开始考虑无效性。在这个时间表中描述的严重TBI患者的预后，在存在不可控制的出血情况下，降低了宣布无效性的门槛，因此建议将每小时10个单位的PRBCs作为确定这一组患者无效性的有用切点。无效性还由其他临床和实验室参数以及可变的输血切点决定，这些参数和切点构成了利用FTOs宣布无效性的框架 [163,172,173]。严重程度的放射学指示包括有或没有中线移位的脑水肿和脑疝，脑疝分为小脑幕切迹疝、中央横贯小脑幕疝、小脑扁桃体疝、镰状疝、向上后颅窝/小脑疝，以及TBI的穿透伤程度 [163,169,171]。

结论与伦理考量

COVID-19大流行，加上全血和固定比例用于创伤复苏的增加，提高了创伤科医生在为SBTPs（严重创伤患者）提供血液成分时所面临的实际和伦理问题的关注。这个历史时期，最近被称为“煤矿中的金丝雀”，为改进稀缺血液成分的管理提供了动力 [13]。缺乏确定FR（复苏失败）的临床框架留有偏见的空间，这促使我们提出一个即时/重复的系统，结合即时的临床/影像学/床旁POC（即用即测）和重复的实验室标志物（通过PRBC计数和定期的FTOs促进）来可靠地预测出血性休克患者的复苏无效性。这个即时/重复系统结合了多种已知的方法来预测FR，以优化有限的血液资源。此外，使用这些无效性指数进行创伤复苏通过提供由可重复的标志物驱动的高级指导，简化了MT（大量输血）决策，节省了血液制品 [10]。另外，为了应对潜在的高需求和低供应，确定FR的阈值可能需要调整 [14]。显然，其他临床和非临床因素不仅影响FR预测的成功，还影响各医疗系统在其社区中实施这一框架的方式。图4和图5是床旁使用的流程图和时间表的示例，用于指导SBTPs的复苏，同时在FTOs期间确定无效性。

以下三个案例展示了使用文献中可靠预测无效性的参数在不同因创伤出血死亡的患者人群中的应用。例如，一位80岁的患者因车祸导致严重TBI和BFDP，在一小时内接受了十个单位的PRBCs治疗由骨盆骨折和长骨骨折引起的出血，并处于出血性休克状态。由于头部损伤的严重性加上继续的体外出血，该患者不适合继续复苏。这个案例与一个24岁的患者形成对比，该患者因腹部中枪伤涉及腔静脉，在入院时处于出血性休克状态，初期严重酸中毒和低血压，但通过大量输血和损伤控制复苏后恢复了血压和可接受的乳酸清除。将大量血液输注到这个没有TBI的年轻患者身上是合理的，这例子展示了图4流程图和图5流程在向有生存希望的年轻患者公平分配血液制品方面的价值。这两个案例确认了在确定无效性时将TBI严重程度和年龄作为初始检查点的重要性，并强调了那些不包括年龄和TBI严重程度的流程中的问题。另一方面，图6展示了一位27岁的男性被射中左腹股沟，在创伤性心脏骤停状态下进入急诊室。该患者进行了立即的复苏性开胸术，并夹闭主动脉，结果恢复了自主循环。进行了损伤控制复苏，患者在12小时内接受了107个单位的PRBCs。尽管修复了撕裂的髂内动脉并继续复苏，患者在72小时后死亡。图6下面的三个TEG6展示了早期复苏期间按STOP标准进行的连续“死亡菱形”检测。若创伤科医生早期认识到该患者对复苏反应不佳的重要性，本病例中的复苏可以更早结束。然而，与其简单地依赖连续“死亡菱形”的存在作为无效性的硬性决定，"死亡菱形"的存在应促使在FTO期间讨论无效性，这种思维过程是“辅助指标的直觉” [163]的一个例子。开发这一框架的另一个重要元素是其透明性。关于FR方案的透明性指的是统计分析、外科手术成功率、开发工具的团队，以及由此产生的预后和生活质量的改善。透明性可以意味着邀请血库人员参与开发一个床旁工具，用于定义考虑当前血库库存的无效性。包括相关专业如外科、麻醉、急诊医学、妇产科、重症医学和伦理委员会成员在FR政策创建的最初时刻，可能会在多个医学领域中更成功地采用和适应这些标志。

对患者群体的透明性同样重要。一些患者和家庭可能会坚持继续输血，这是他们在以自主为基础的医疗系统中的权利。因此，任何现有的无效性系统必须不仅通过其统计力量，还要通过社区外展和教育来加强。理解血液资源的稀缺性并确信其机构中有统计上可靠的FR指南的患者和家庭成员可以对停止输血做出明智的决定 [175]。

文献中的客观标志物的识别将有助于为SBTPs的稀缺血液成分的使用提供伦理和透明的指南。未来使用结合PRBC/VET、临床、影像学、床旁POC、正式实验室和流程临界点的床旁决策工具的研究需要通过荟萃分析和更大量的研究进一步验证 [7,9,10,13,30,31,40,41,56,85]。最近，例如，复苏无效性测量（FoRM）流程使用以下参数来定义无效性：sTBI [GCS ≤ 8]、TBI正中移位、颅骨切开术、住院期间最低SBP [≤1小时]、院前心脏骤停、4小时PRBC输血、急诊室复苏性开胸术、REBOA、急诊剖腹术 [≤2小时] 和早期血管加压药需求 [176]。依靠这些历史衍生和一致重复的临界点将对于允许血液成分的伦理和科学基础分配给需要大量血液制品的患者具有重要意义。