译注：本文描述了在危重病人中处理由多重耐药革兰氏阴性杆菌（MDRGNB）引起的血流感染的最新信息。由MDRGNB引起的血流感染的发生率很高，对危重病人构成了显著风险。最近，包括新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合和头孢米诺在内的新型抗菌药物被引入用于治疗这些感染。同时，更新的指南已发布以帮助治疗决策。迅速诊断和识别耐药模式对于启动有效的抗生素治疗至关重要。目前的研究，尤其是观察性设计的研究，样本量有限且患者为菌血症患者，表明使用这些新抗生素与MDRGNB血流感染危重病人的改善结果相关。对于由MDRGNB引起的血流感染的危重病人，基于有限的观察性证据，推荐使用新开发的抗生素。需要进一步的随机临床试验来确定在现有选项中最有效的抗菌疗法。
血流感染（BSI）是医疗环境中最常见且潜在危及生命的疾病之一。在ICU中的发生率取决于基础疾病的严重程度、侵入性设备的使用以及免疫抑制或近期手术等风险因素的存在。大多数ICU获得的BSI与血管内导管感染、腹腔内感染和呼吸机相关性肺炎有关，但在相当一部分病例中未能确定明确的感染来源。BSI的死亡率非常高，范围从30%到60%，还会延长ICU住院时间并增加医疗成本。此外，近年来由耐药病原体引起的BSI在ICU中有令人担忧的增长。严重病危的ICU患者尤其容易因多药耐药革兰阴性杆菌（MDRGNB）而感染。这种MDRGNB的广泛出现常常使标准经验治疗方案无效，从而加剧发病率和死亡率。MDRGNB引起的BSI的分布根据患者特征、感染来源和地理区域而显著不同。为了应对耐药性的增加，已经引入了新型抗菌药物（包括新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合和头孢呋肟酯）用于治疗。此外，若干科学协会已制定了针对MDR-GNB感染治疗的指南。为限制抗生素耐药性的传播并改善感染MDRGNB的危重ICU患者的临床结果，持续的流行病学监测、预防措施的执行、早期微生物学诊断和感染源控制、抗生素治疗的优化和抗菌药物减量策略至关重要。这篇综述提供了关于危重病人中MDRGNB引起的BSI治疗的最新信息。
广谱β-内酰胺酶产生菌的治疗
广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是分解扩展谱头孢菌素（第三代和第四代头孢菌素）和单环菌素的酶，但不分解头孢霉素或碳青霉烯。携带ESBL基因的病原体通常还具有其他基因或突变，使其对广泛的非β-内酰胺类抗生素产生耐药性。通常使用对头孢曲松的不敏感性作为ESBL产生的指示，尽管其特异性有限。过去，TEM型和SHV型ESBLs最常见，但如今CTX-M型酶占主导地位。
2012年至2017年间，SENTRY抗菌监测项目评估了全球16家医疗中心引起BSI的6741种细菌和222种真菌病原体的发生频率和抗菌药物敏感性谱。大肠杆菌和克雷伯菌属对扩展谱头孢菌素的耐药率相似，随时间变化不大。由ESBL产生的克雷伯菌属引起的BSI在ICU患者中更常见（29.4%），而在非ICU患者中为18.6%。相反，ESBL产生的大肠杆菌在非ICU患者中更为普遍（61.3%对比40.4%）。其他研究报告显示，在危重病的大肠杆菌和克雷伯菌属引起的BSI患者中，ESBL的频率范围为36.3%至92%。
当前指南建议对危重病人中由ESBL产生的肠杆菌科引起的BSI或严重感染使用碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南）。虽然观察性研究显示哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯类之间的结果没有差异，但这一推荐主要基于MERINO试验的结果，该试验将哌拉西林-他唑巴坦与美罗培南在由第三代头孢菌素耐药的大肠杆菌和克雷伯菌肺炎引起的BSI患者中进行比较。哌拉西林-他唑巴坦未显示非劣效性，表现出比美罗培南更高的30天死亡率。此外，对于不具备某些特征（脓毒性休克、重病、中枢神经系统感染或低白蛋白血症）的ESBL-BSI，厄他培南可能是亚胺培南或美罗培南的替代品。对于具有高接种量感染的患者，建议使用较高剂量的厄他培南。一旦临床反应达到，并解决了对肠道吸收的担忧，如果敏感性得到确认，可以考虑降阶到甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）或氟喹诺酮。
国际共识建议对严重病危成人患者，特别是那些患有革兰阴性菌感染的患者，使用延长或持续输注β-内酰胺类抗生素，而不是短时间输注，以降低死亡率或增加临床治愈率。然而，在最近一项双盲随机对照试验（RCT）中，在四个国家的31家ICU中对危重病的脓毒症患者进行的研究表明，持续输注美罗培南与间歇输注相比，并未改善28天的死亡率和多药耐药菌的出现。
AmpC β-内酰胺酶产生菌的治疗
AmpC β-内酰胺酶耐药性可分为三种类型：（a）通过染色体编码的AmpC基因的诱导性耐药性，（b）由于启动子和/或衰减子突变导致的非诱导性染色体耐药性，以及（c）质粒介导的耐药性。AmpC β-内酰胺酶是使青霉素类、第二和第三代头孢菌素及头孢霉素耐药的酶。头孢吡肟和碳青霉烯通常在没有其他相关β-内酰胺酶（例如，ESBL或碳青霉烯酶）的情况下对AmpC产生菌保持高效。在最初敏感的分离株中，暴露于头孢菌素可以显著刺激AmpC产生和β-内酰胺耐药性。
在SENTRY抗菌监测项目中，2012年至2017年间分离出的前10种BSI病原体中，肠杆菌属排在第八位，其排名随时间变化不大。在这段时间内，肠杆菌属分离株对头孢吡肟的耐药性保持低水平且稳定。类似地，Hu等人报告了中国从BSI中分离出的各种病原体的流行情况，其中肠杆菌属、沙雷氏菌属和柠檬酸杆菌属在肠杆菌科中最为常见。最近的一项多中心回顾性观察研究分析了27家欧洲医院（2020-2022年）从血液培养中分离出的AmpC病原体。最常见的物种是肠杆菌属闭合群（44.8%）、沙雷氏菌属（22.7%）和克雷伯菌属气生种（13.3%）。总体而言，这些AmpC病原体主要出现在内科病房（37.2%）和ICU（30.9%）的患者中。
美国传染病学会（IDSA）指南根据诱导性AmpC基因的临床显著AmpC产生的风险推荐抗生素治疗。肠杆菌属闭合群、克雷伯菌属气生种和柠檬酸杆菌属是具有中度至高度临床显著AmpC产生风险的最常见肠杆菌科。头孢吡肟是治疗这些病原体引起的感染的推荐抗生素。不幸的是，没有临床试验比较头孢吡肟与碳青霉烯治疗AmpC感染的患者的结果。一项观察性研究的荟萃分析比较了接受头孢吡肟与碳青霉烯治疗的患者在肠杆菌属、柠檬酸杆菌属和沙雷氏菌属引起的BSI中的临床结果，未发现这些治疗之间的结果有显著差异。然而，研究之间存在相当大的异质性，病情严重的患者更可能接受碳青霉烯治疗，而AmpC产生的风险根据所包含的物种而有所不同。此外，研究没有提供关于危重病患者或出现脓毒性休克患者的数量和结果的完整信息。因此，在危重病患者或出现脓毒性休克的患者中，可能最初使用碳青霉烯。此外，不推荐将头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦用于由具有中度至高度临床显著AmpC生产风险的生物体引起的侵袭性感染。
在沙雷氏菌属、摩根菌属和普罗维登斯菌属等其他病原体中，AmpC的过度表达发生率低于5%。因此，当在临床样本中识别这些病原体时，IDSA指南建议根据敏感性结果选择抗生素治疗。然而，最近的研究显示，当抗生素治疗仅限于第三代头孢菌素时，治疗失败的风险增加。此外，指南建议在高细菌接种量和有限感染源控制的情况下，如心内膜炎或中枢神经系统感染，可以考虑使用头孢吡肟而不是头孢曲松。
TMP-SMX和氟喹诺酮也是AmpC感染患者的选择，前提是敏感性得到证明、患者病情稳定、采取了感染源控制措施，并且对吸收的担忧较小。
碳青霉烯酶耐药肠杆菌的治疗
碳青霉烯酶耐药肠杆菌（CRE）是指对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌属细菌，根据其抗生素敏感性分析来确定。当前的指南建议进行碳青霉烯酶检测以及抗菌协同作用测试，以治疗CRE感染。碳青霉烯耐药性可以通过多种机制产生，包括孔蛋白基因的染色体突变（非碳青霉烯酶产生的CRE）和/或产生碳青霉烯水解酶（碳青霉烯酶产生的CRE）。
在2019年6月至2021年2月之间进行的EUROBACT-2研究中，分析了来自52个国家333个ICU的成年（≥18岁）医院获得性BSI患者。研究发现，37.8%的克雷伯菌属、22%的肠杆菌属和7.4%的大肠杆菌分离株对碳青霉烯耐药。与先前研究（EUROBACT, 2012）相比，碳青霉烯耐药性显著增加，尤其是在肠杆菌属中。研究发现，医院获得性和ICU相关的BSI显示出比社区获得性和非ICU BSI更高的碳青霉烯耐药率。在对希腊医院2010至2017年八年趋势的分析中，E. coli、K. pneumoniae和肠杆菌属分离株的碳青霉烯耐药率在医院病房和ICU中都有所增加。
关于CRE抗生素治疗的证据主要来源于观察性研究，这些研究涉及具有不同类型感染和临床严重程度的患者。这些研究主要集中在KPC产生的K. pneumoniae感染上，对OXA-48生产者、MBL非碳青霉烯酶生产者和非K. pneumoniae的CRE菌株关注有限。目前尚无比较CRE治疗抗生素的临床试验。
推荐使用头孢他啶-阿维巴坦治疗由CRE产生的丝氨酸碳青霉烯酶（如KPC和OXA-48）引起的感染，其可能比其他治疗更有效。一项涉及833名患者（325名使用头孢他啶-阿维巴坦对比508名使用多粘菌素）的荟萃分析发现，头孢他啶-阿维巴坦降低了CRE感染患者的死亡率和治疗失败风险，即使在那些患有CRE血流感染的患者中，副作用也很小。研究还表明，头孢他啶-阿维巴坦在治疗CRE BSI和肺炎方面具有成本效益。美罗培南-伐布他坦和亚胺培南-西司他丁-雷乐巴坦也是治疗KPC产生感染的选项，而头孢伊洛林则作为替代方案。美罗培南-伐布他坦和亚胺培南-西司他丁-雷乐巴坦对大多数产生KPC酶的肠杆菌有效，但对那些产生OXA-48类碳青霉烯酶的菌株无效。在TANGO-II试验中，美罗培南-伐布他坦显示出改善的治愈率和非显著降低的28天死亡率。头孢伊洛林在III期临床研究中被报告在危重病患者中显示出与对照抗生素相似的疗效和安全性，但在一项研究（CREDIBLE-CR）中结果相互矛盾，可能是由于A. baumannii感染患者的基线失衡所致。
对于由MBL产生病原体引起的感染，推荐使用头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合，或单独使用头孢伊洛林作为首选治疗。虽然氨曲南对MBL有效，但它可能受到MBL产生菌株中常见的其他酶（ESBLs、AmpC β-内酰胺酶、KPC或OXA-48类碳青霉烯酶）的影响。阿维巴坦通常在抑制这些后者的β-内酰胺酶活性方面仍然有效。在一项针对MBL产生的肠杆菌BSI患者的前瞻性观察研究中，接受头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合治疗的患者，其30天死亡率、临床失败率和住院时间较短。同样，在APEKS-NP和CREDIBLE-CR研究中的亚组分析证实了头孢伊洛林对携带MBL酶的碳青霉烯耐药革兰氏阴性细菌引起的感染提供了有效的治疗。结果显示临床治愈率为70.8%，微生物清除率为58.3%。此外，这些患者的死亡率并不高。此外，氨曲南-阿维巴坦已显示出对CRE分离株的强效活性，但临床数据有限。最近，欧洲药品管理局和食品药品监督管理局都建议授予氨曲南-阿维巴坦的市场授权。此药物用于治疗那些治疗选择有限的患者（如MBL生产细菌）引起的需氧革兰氏阴性细菌感染。
多药耐药/难治性耐药性（DTR）铜绿假单胞菌的治疗
近年来，多药耐药（MDR）铜绿假单胞菌的定义有所演变。DTR铜绿假单胞菌的概念于2018年引入，涵盖了对多种抗生素的耐药性，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类和氟喹诺酮类。铜绿假单胞菌的耐药性通常通过多种机制发生，包括外膜渗透性受限、抗生素外排系统的存在以及产生抗生素失活酶。
在SENTRY抗菌监测计划中，MDR铜绿假单胞菌的流行率在欧洲（18.8%）高于北美（13.1%）。总体而言，MDR铜绿假单胞菌的流行率较高（15.4%），但在2012年至2017年期间有所下降。在希腊，ICU BSI也观察到类似的趋势，而在非ICU病房中，MDR铜绿假单胞菌的流行率增加。此外，EUROBACT-2研究（2019年至2021年期间针对医院获得性BSI的成年患者）报告称，与2012年进行的EUROBACT研究相比，全药物耐药（对所有测试的抗生素耐药）的铜绿假单胞菌流行率有所增加。
在20%到60%的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）对其他非碳青霉烯类β-内酰胺类药物仍然敏感。这种耐药性通常是由于OprD的产生显著减少。有时这种耐药性还伴随着外排泵的过度表达。针对对非碳青霉烯类β-内酰胺类药物敏感的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染，目前尚无对比疗效研究指导治疗决策。指南建议在这些情况下使用高剂量的非碳青霉烯类β-内酰胺类药物进行延长输注治疗。此外，对于危重患者或源头控制不足的患者，指南建议使用新型β-内酰胺类药物（如ceftolozane-tazobactam、ceftazidime-avibactam、imipenem-cilastatin-relebactam）作为合理的选择。
此外，没有随机对照试验（RCT）提供有关新型抗生素对难治性铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）影响的比较数据，因此其管理的临床证据极其有限。对于由DTR P. aeruginosa引起的严重感染，推荐的治疗选择包括ceftolozane-tazobactam、ceftazidime-avibactam和imipenem-cilastatin-relebactam。或者，可以考虑使用cefiderocol作为治疗选择。此外，西班牙传染病和临床微生物学学会的指南建议对于严重的DTR P. aeruginosa感染或高细菌负荷的感染考虑联合治疗。首选的方法是将一种β-内酰胺类药物（如ceftolozane-tazobactam或ceftazidime-avibactam）与氨基糖苷类药物或多粘菌素联合使用。
对于产生MBL的DTR P. aeruginosa感染，cefiderocol是首选疗法。将ceftazidime-avibactam与aztreonam联合使用不太可能对治疗MBL产生的P. aeruginosa感染有显著益处。从aztreonam-avibactam研究中推断的数据表明，对MBL产生的P. aeruginosa的活性有限，影响不到10%的病例。
当新型β-内酰胺类药物不可用时，应对由DTR P. aeruginosa引起的侵入性感染联合使用多粘菌素和其他该菌株敏感的抗菌药物。氨基糖苷类药物和静脉用磷霉素（高剂量，8克IV每8小时）可考虑作为联合治疗的一部分。
治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）方面，CRAB已成为医院相关感染的主要原因之一。它延长了住院时间，提高了ICU的入院和再入院率，并增加了医疗费用。一项包括62,779个病例的系统评价发现，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为62%和64%。最高的耐药率见于亚洲（美罗培南为70%），最低的在欧洲（美罗培南为57%）。EUROBACT-2研究显示，成人患者中医院获得性BSI（尤其是由Acinetobacter spp.引起的）的碳青霉烯耐药性比11年前的原始EUROBACT研究高得多（从68.7%上升到84.6%）。A. baumannii对多种抗生素具有固有耐药性，并易于获得对其他抗生素的耐药性；一旦对碳青霉烯耐药，通常对大多数其他对其野生型有效的抗生素也表现出耐药性。耐药机制包括OXA碳青霉烯酶、金属β-内酰胺酶和其他丝氨酸碳青霉烯酶（例如鲍曼不动杆菌衍生的头孢菌素酶）。对磺胺对甲氧苯基的耐药可能涉及影响青霉素结合蛋白（PBPs）和β-内酰胺酶生产的突变。
两项荟萃分析评估了CRAB感染治疗方案的观察性和临床试验数据。对于严重和高风险的CRAB感染，推荐使用联合治疗，涉及两种在体外活性抗生素。如果A. baumannii对磺胺敏感，磺胺是首选治疗方案。建议使用高剂量氨苄西林-磺胺（9-12克静脉注射每8小时）或头孢哌酮-磺胺与另一种药物联合使用。联合治疗的选择包括多粘菌素B、美他环素、替加环素和氨基糖苷类药物。
当氨苄西林-磺胺耐药时，指南建议使用多粘菌素、高剂量美他环素、高剂量替加环素或氨基糖苷类药物的联合用药，如果它们在体外活性。根据IDSA指南，氨苄西林-磺胺可能仍然有效，因为磺胺能够饱和改变的靶标。目前没有证据支持的具体推荐组合。
在治疗选择有限时，推荐使用cefiderocol治疗严重的CRAB感染，通常与其他药物联合使用。同样，磺胺-多巴坦保留给医院获得性或呼吸机相关肺炎或由CRAB引起的BSIs患者，当该菌株对其他一线药物耐药。在一项涉及16个国家59个临床中心的随机试验中，磺胺-多巴坦组在28天内的死亡率为19%，而多粘菌素组为32%。
此外，不推荐将美罗培南、亚胺培南-西司他丁、磷霉素和利福平用于联合治疗。临床试验未显示使用这些抗生素的任何优势。
治疗嗜麦芽窄食单胞菌
嗜麦芽窄食单胞菌是医疗环境中常见的感染原因，特别是在免疫功能低下的个体中。β-内酰胺类抗生素对嗜麦芽窄食单胞菌感染无效，主要是由于两种β-内酰胺酶的作用：一种是水解除氨曲南外所有β-内酰胺的金属β-内酰胺酶，另一种是丝氨酸β-内酰胺酶。外排泵在嗜麦芽窄食单胞菌对抗生素（包括TMP-SMX）的耐药性中也起到重要作用。此外，嗜麦芽窄食单胞菌由于乙酰转移酶的作用天然对氨基糖苷类药物耐药。在2010年至2015年间使用美国Premier Healthcare Database数据进行的一项回顾性多中心研究中，嗜麦芽窄食单胞菌成为碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌血流感染的主要致病因子。近95%的分离株对TMP-SMX表现出敏感性，而84%对氟喹诺酮类药物表现出敏感性。针对严重的嗜麦芽窄食单胞菌感染，推荐两种治疗方法。第一种方法建议考虑以下抗菌药物的联合治疗：TMP-SMX、米诺环素/替加环素、头孢米诺或左氧氟沙星。第二种方法推荐联合使用头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南，尤其是在临床不稳定或其他药物不耐受或无效时。
结论
由多重耐药革兰氏阴性菌（MDRGNB）引起的血流感染是危重病人中常见且严重的并发症。近年来，为治疗这些病原体感染而开发了新的抗菌药物，并发布了多项指南提供使用建议。快速诊断测试和耐药模式识别，加上及时的抗菌药物管理计划干预，对于启动适当治疗至关重要。尽管目前的研究受限于观察性设计、患者数量少以及对异质性感染的评估，但它们表明使用新抗生素与由MDRGNB引起的血流感染患者预后较好相关。在ICU环境中需要阐明的问题包括在随机对照试验中比较新抗生素的临床结果、建立最佳联合治疗方案、识别长期使用β-内酰胺类药物的真实和潜在益处、治疗药物监测（TDM）的必要性以及与药物使用相关的耐药性发展的监测。尽管指南建议在危重病人中进行β-内酰胺类抗生素的TDM，但TDM指导剂量对临床结果的确切影响尚不清楚。
