引言

出血后再灌注的策略通常旨在恢复系统性血液动力学指标，例如血压、心率和静脉回流。器官功能的相应改善（如精神状态和尿量）可以粗略地确认终末器官灌注得以维持。然而，决定失血性休克后生存和恢复的机制最终发生在微循环中，这是一个我们理解甚少且无法直接控制或调节的环境。因此，临床上用于治疗失血性休克的干预措施与这些干预措施在微循环中产生的下游后果之间存在脱节（1）。

与血液流变学改变相关的微血管功能障碍会导致氧化应激、促炎细胞因子的释放（2）以及内皮完整性的破坏（特别是内皮糖萼）。鉴于内皮完整性及其在微循环中生理功能的重要性和敏感性，其保护可能在重症救治环境中成为一个有前途的目标。先前的体外研究表明，剪切力显著增加了内皮细胞中的糖胺聚糖合成（3）。内皮上的流体剪切应力会改变内皮细胞间连接的组织（4），并通过激活细胞内信号事件改变内皮的屏障特性（3-5）。糖萼是防止液体和胶体外渗的主要屏障；从血浆中筛选和结合血管内胶体限制了其他血浆分子的转运（6）。因此，在失血性休克（HS）复苏期间使用适当的液体可以更好地保护内皮糖萼。

液体复苏用于恢复/维持血容量。胶体复苏液稳定毛细血管静水压，这是维持功能性毛细血管密度（FCD）所必需的（7）。FCD决定了血清乳酸水平和酸碱平衡，对于HS后的组织生存至关重要（8）。我们证明了维持足够的FCD与毛细血管压力直接相关，可以通过使用高粘度复苏液增加血浆粘度来保持（9）。用高粘度复苏液（粘度为4 cP）进行血液稀释不会将稀释后血液的粘度增加到超过未稀释全血的粘度，但它会增加血浆粘度和内皮壁剪切应力，从而促进剪切应力介导的血管自体激素（如一氧化氮（NO）和前列腺素）的产生（10）。这些自体激素会导致血管扩张并增加微血管血流，从而在不增加氧（O2）携带能力的情况下增加氧（O2）输送（11）。

出血后的复苏基石是血液，无论是如今在军事和民用创伤环境中越来越多地使用的全血（低滴度O型阳性全血），还是更常见的血液成分疗法形式的红细胞浓缩液（PRBCs）、新鲜冷冻血浆（FFP）和血小板。使用血液作为创伤和失血性休克（T/HS）一线治疗的关键问题在于其供体的可用性。为了开发可用的替代品，人工血液替代品——隐含地定义为红细胞（RBCs）的替代品，而不是血浆或血小板——多年来一直在研究。这一领域进展的主要障碍是缺乏对血液携氧过程及血液和组织在微循环系统中生理相互作用的机械性理解。

血液替代品有可能被设计成能够复制甚至优化循环血液的关键生物物理参数，从而生产出满足危重患者需求的生命维持产品。然而，为了开发适用于T/HS的成功血液替代品，需要对血液的作用有更深入的理解。

血液与组织在微血管水平相互作用的最重要生物物理参数是血液粘度，失血性休克中的血液稀释和血细胞比容降低会显著改变这一参数，并直接影响微血管功能。

为了设计能够在复苏过程中满足组织代谢需求的高效血液替代品，应从粘度影响的角度分析T/HS在微循环中引起的关键变化。因此，优化粘度应成为下一代血液替代品设计的新范式。

输血医学：模拟血液以维持组织的氧输送

目前对全血和成分的需求通过供体血液得到满足，随着美国和全球老年人比例的增加，这一来源预计将变得越来越稀缺，并最终不足以满足医疗需求（12）。重组技术和干细胞操作的进步可能能够纠正血液制品库存中一些预期的缺口；然而，目前尚无技术能够以医疗系统可承受的成本生产出所需数量的可用产品（13）。

尽管成分疗法比全血复苏更具灵活性，但由于储存所需的血液成分稀释，复苏在推荐的1:1:1比例（PRBCs/FFP/血小板）时，稀释后的血液复苏液的血细胞比容（Hct）约为29%，血小板浓度为88,000/mcl，凝血因子活性为正常水平的65%，这些均明显低于全血中的成分浓度。潜在的重要性在于，与全血相比，1:1:1比例的粘度和携氧能力明显降低。

血液替代物被设计为复苏液，理想情况下模仿生物血液的主要功能，以针对由休克引起的缺氧组织。由于历史上一直认为向组织输送氧气是血液替代物的目标，因此对血液替代品的大多数研究都是基于血红蛋白（Hb）的。利用血红蛋白作为维持携氧能力（O2CC）的方法的血液替代物被称为血红蛋白基氧载体（HBOCs）。然而，循环的无细胞血红蛋白与多种不良后果有关，包括炎症、血栓形成、通过其血红素部分生成氧自由基、通过肾小球受损导致的肾衰竭以及通过一氧化氮（NO）清除引起的高血压和血管收缩。事实上，美国食品药品监督管理局（FDA）规定，任何拟议的血液替代物必须特别解决NO清除的问题，作为其批准过程的一部分。

为了克服使用自由血红蛋白作为血液替代物的固有局限性，设计了几种不同的HBOC变体，包括α-α交联的血红蛋白（ααHb）、聚乙二醇结合的血红蛋白（PEG-Hb）和聚合血红蛋白（polyHb）。然而，没有一种被证明可以有效替代血液或血液制品。也研究了一些不含血红蛋白的方法，例如全氟碳化合物（PFCs），这是一类可以同时结合氧气和二氧化碳的化合物。发现PFCs可以溶解相对大量的氧气，尽管是在高氧分压下，这表明可以使用这种载体作为血液替代物。与HBOCs相比，PFCs有许多潜在优势，最显著的是它们没有潜在的感染性，并且可以作为合成化合物大规模生产。然而，基于PFC的血液替代液的使用尚未实现，部分原因是缺乏关于改变血液物理性质和循环中氧分压分布变化的生理学的确定性实验研究。

迄今为止，由于血红蛋白能够通过化学反应结合大量氧气，几乎没有可行的替代品用于从肺部向组织输送氧气。因此，血红蛋白仍然是目前设计的携氧血液替代物的关键成分。各种修改和配方不断优化其性能，并在很大程度上消除了固有的毒性，但HBOCs的持续开发需要解决微循环功能障碍的根本问题，尤其是在T/HS期间。失血性休克的微血管病理生理学 循环通过身体的血液执行许多对生存至关重要的功能，如为组织灌注氧气、收集代谢废物，并通过卸载二氧化碳维持适当的pH值。在严重失血的情况下，随着红细胞浓度的下降，微循环的内在O2CC开始衰退。出血引起的血压下降导致毛细血管动脉端的静水压下降。这个压力头的减少影响了跨毛细血管床的液体运动，促进了再吸收。为了维持液体流动，血管内液体积聚，进一步稀释了红细胞的浓度。发生了一种肌源性反应，导致血管内向重构和血管收缩。许多局部调节机制在组织依赖性方式下对低血容量性休克作出反应。例如，腺苷和前列腺素类物质共同负责股骨阻力血管的大部分扩张，而肌源性反应在其他组织如肾脏中占主导地位。虽然局部流量调节机制是血液流向各个器官的重要决定因素，但中枢神经系统通过大多数器官中的交感神经也发挥重要影响。在严重休克时在组织水平上看到的一些最显著变化是O2CC的减少、血液粘度的降低、血管壁剪切应力（WSS）的减少、保护性糖萼屏障的脱落以及病理性高纤维蛋白溶解和弥散性凝血病。

T/HS还对细胞水平产生影响。随着组织灌注的减少，厌氧代谢成为能量生产的关键来源。细胞氧气输送减少导致丙酮酸被分流以增加乳酸的产生，代价是减少氧化磷酸化。由于细胞呼吸是产生ATP以供给组织的关键代谢过程，缺氧会厌氧地转移能量生产，主要代谢产物是乳酸，其血浆水平在这种代谢改变的结果下升高。缺乏足够的有氧细胞呼吸最终导致线粒体功能障碍。随着ATP供应减少，细胞稳态最终失效，细胞通过膜破裂的坏死、凋亡或操作性坏死而死亡。

氧债

O2输送率的降低导致组织“氧债”。如果这种债务不被“偿还”，组织将无法生存。因此，在微血管和细胞水平上，设计有效的微循环靶向复苏策略必须考虑三个原则：防止“氧债”积累，偿还“氧债”，和最小化“氧债”解决的时间。

复苏的一个主要挑战是确定组织的氧输送（DO2）和组织的氧消耗（VO2）。串行乳酸测量与中心静脉氧饱和度（SVO2）相结合可以在宏观层面上帮助确定这一点。然而，这些参数不能区分微循环动静脉分流和真正的灌注增加，也不能区分乳酸生成和摄取。目前，没有可靠的方法可以临床测量区域组织氧合，特别是对于不易于直接检查的器官。

微循环分析作为设计新型复苏策略的工具

历史上，心率和血压等系统参数一直被用来监测休克后的恢复。然而，如果我们考虑“氧债”的概念以及DO2/VO2的使用来帮助我们理解先前缺血组织的再氧合，就会发现必须关注微循环以及系统指标的恢复。微循环完整性是组织水平上组织氧合、营养供应、器官功能和适当免疫功能的主要决定因素。

用于分析失血性休克中微循环的仓鼠模型

有多种动物模型用于了解休克中的微循环；其中最常见的是仓鼠模型。仓鼠的中央氧分压（PaO2）较低，约为57 mmHg，对应的血红蛋白氧饱和度为84%。由于基线小动脉的氧分压非常低，计算前微血管的氧消耗表明这种动物在将氧输送到组织方面非常有效，血液在输送到微循环之前几乎没有氧流失，血氧饱和度的变化仅约为3%。

在临床实践中，通常使用暗场显微镜在舌下区域测量微血管性能，而在仓鼠中观察微循环通常通过活体显微镜观察背部皮肤瓣来实现：提起皮肤，形成一个皮肤褶皱，用两个带有12毫米圆形开口的钛框支撑。一个框架缝合在皮肤褶皱的一侧。沿着窗口的轮廓去除相对的一层皮肤，只留下薄薄的一层收缩肌、结缔组织和完整的皮肤。暴露的组织用玻璃盖密封，由另一个框架固定，创建一个环境以在体内进行光学测量。通常会插管两条血管，颈动脉用于监测血压，股静脉或颈静脉用于输注液体和染料。活体显微镜可以更好地理解在多个器官内决定细胞和亚细胞过程的输入。虽然这种显微镜只能在仓鼠和其他啮齿动物中实施，不能直接应用于人类，但在组织水平观察到的内在调节过程在人类和啮齿动物之间并无差异。这种实验设置允许使用光电二极管交叉相关技术进行血流速度的微血液动力学测量，并通过视频图像剪切技术测量血管直径。对微循环中血流的研究可以更好地理解氧输送的机制。可以通过FCD或每单位面积的灌注毛细血管数量来量化微血管压力和组织中的血液灌注。如果红细胞在规定的时间内通过毛细血管段，则认为毛细血管是功能性的。毛细血管灌注对于组织的氧合以及代谢废物的清除是必要的。可以使用磷光猝灭显微镜（PQM）或高光谱成像进行高分辨率的微血管氧分压测量。PQM是一种基于磷光发射的白蛋白结合金属卟啉复合物在光激发后依赖于氧的猝灭的技术。高光谱成像是一种利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白在光谱上的差异来确定微循环中氧饱和度的技术。

图1显示了通过高光谱成像获得的实验性失血期间金色叙利亚仓鼠皮肤袋中的典型组织灌注示例。实验获得了加州大学圣地亚哥分校的机构动物救治和使用委员会的批准，并按照《实验动物救治和使用指南》（2011年，第8版）进行。图像使用带有线性平移台的Pika-L高光谱成像系统获取，光谱范围为390–1,020 nm，光谱分辨率为2.1 nm，空间分辨率为每行900像素。每幅图像由一个2900×900×300的超立方体组成。获取后，图像在光谱域中被截断并重新采样在500到590 nm之间。根据比尔定律使用血红蛋白的校准标准完成了相对去氧和氧合血红蛋白丰度的计算。在量化失血性休克引起的微循环功能障碍时，必须考虑几个变量：流量的动态变化、血管活性反应、微循环中的组织氧分压、乳酸浓度等。无论是固定压力还是固定体积的失血性休克模型，微循环参数都被用作成功复苏干预的晴雨表。然而，对“恢复”的定量定义没有共识。文献通常提到三种定义失血性休克后微血管恢复的观点：（1）微血管粘度增加，（2）微血管压力增加，（3）微血管中的血液动力学改善。每个参数单独都有其支持的论点，但它们都依赖于对“恢复”的定义，这应在优化血液替代品设计时予以考虑。

图1.使用黄金叙利亚仓鼠皮肤袋的高光谱图像来研究微循环中的组织灌注情况。实验包括失血（失去总血量的50%）和使用全血（在5%白蛋白中的25%总血量；Sigma-Aldrich, 圣路易斯, MO）进行复苏。第一张图像（从左到右）显示基线状态下的微循环，第二张图像显示休克状态下的微循环，第三张图像显示复苏完成后的立即微循环，第四张也是最后一张图像显示复苏后60分钟的微循环。

血流和氧输送的局部调节

设计任何类型的血液替代品都需要理解氧消耗、血液成分变化及其粘度和血红蛋白氧离曲线之间的复杂相互作用。由于血液稀释导致的氧输送能力下降会引起血管扩张，使用氧载体恢复丧失的红细胞会产生额外的信号，具体取决于载体的氧亲和力是高还是低。血液中氧的促释是由血液达到50%饱和度时的氧分压（P50）定义的。高氧亲和力（低P50）导致氧优先在毛细血管中卸载，反之亦然。

设计必然在微循环中卸载氧的血液替代品时，一个重要的考虑因素是血管壁本身的氧消耗。几项研究得出结论，血管壁的氧消耗在血管收缩时可能异常高，并且增加。血管平滑肌在血管壁上的显著氧吸收有点类似于骨骼肌在运动时显著增加的氧使用；血管床的收缩必然需要能量，因此增加了氧消耗。

相应地，循环氧分压的增加会导致血管收缩增加。原因尚不清楚，但血管壁氧吸收的变化（从而影响血管张力）对循环氧分压的响应表明，在循环氧分压升高的情况下，血管收缩的目的是将组织氧分压限制在一个相当窄的范围内。这种现象进一步复杂化了在T/HS治疗期间有效HBOCs（血液替代品）的设计，因为休克引起血管收缩，表明在氧进入组织床之前可能需要满足血管壁的氧债。

血液替代品设计通常使用极端血液稀释进行测试，这是一种系统性红细胞比容减少到氧输送依赖于循环系统内在氧携带能力的条件。这种方法允许评估高亲和力血红蛋白产品（如4% Mal–PEG–血红蛋白（MP4））或低亲和力牛源聚合血红蛋白（PBH）的血液替代品。

COP, colloid osmotic pressure; P50, pO2 at which blood is 50% saturated.

aPolyethylene glycol-conjugated Hb, Sangart Inc., San Diego, CA.

bPolymerized bovine hemoglobin, Biopure Corp., Boston, MA.

高亲和力基于血红蛋白的血液替代品的目标是创建一个氧气储库，当循环血液到达氧分压（pO2）非常低的组织区域时才卸载氧气，从而通过扩散促进氧气的输送。然而，如果对氧的亲和力过高，无法释放氧气可能会成为问题，导致组织缺氧。另一方面，在低亲和力的基于血红蛋白的血液替代品中，氧气解离曲线的右移理论上应增加氧气提取并改善最大氧气摄入量。这种P50的操控提供了在不改变血流量或动脉氧含量的情况下改变组织氧气输送的机会，通过对流而不是扩散促进氧气输送。

血液粘度是组织灌注的关键决定因素，因为它直接影响血管阻力。血液粘度主要取决于红细胞浓度（血细胞比容），其次是血浆的粘度。在初始复苏期间恢复粘度是评估低血容量性休克后微循环恢复的常用方法（33，42，43）；然而，这在临床上并未被广泛研究。作为携氧方式的替代，使用具有血浆样粘度的非携氧血浆扩容剂（PEs）在红细胞质量损失高达50％的情况下有效且安全地进行血液损失恢复，这些液体会诱导心输出量的补偿性增加以维持氧气输送（49）。此外，增加休克后循环血液粘度的干预措施可以减轻粘度降低对内皮机械传导的影响，可能会保留正常调节微血管流动和压力的天然肌源性反应（50）。大分子直径的基于血红蛋白的氧载体（HBOCs）起到了与PEs类似的作用，增加血液和血浆粘度并保持微循环灌注（51）。

微循环灌注和功能毛细血管密度（FCD）部分通过剪切介导的因素控制。例如，血液在内皮表面附近流动时施加的剪切应力释放扩张性自泌物（7，52，53）。增加内皮表面上的剪切应力促进抗炎、抗增殖、抗凋亡和抗氧化基因的表达，这些基因都减少了与失血性休克相关的全身炎症的影响（54）。最近的研究表明，出现了一个新的、显微镜下的无细胞层（CFL）区域，这似乎是血液和微循环相互作用的关键焦点（图2）（55）。CFL调节氧气转运和毛细血管灌注，因为它决定了循环氧供应与组织之间的距离以及通过的血液在内皮壁上引起的剪切应力的程度。形成更宽的无细胞层减少了血管壁附近的有效血液粘度，从而减少了内皮体验到的剪切量，这是释放强效血管扩张剂一氧化氮（NO）的主要刺激因素（56，57）。然而，CFL已被证明可以作为NO清除的屏障，可能减轻剪切减少的影响（58）。CFL也是氧气从红细胞向组织扩散速率的重要决定因素。红细胞携带的血红蛋白中的氧气的径向扩散梯度通过包括血浆、内皮层和间质液在内的多个屏障从血液过渡到实质细胞。由于氧气在血浆中的溶解度低，无细胞血浆层屏障的宽度显著限制了氧气输送（59，60）。因此，CFL与微循环之间的相互作用通过改变NO清除和氧气输送到组织来调节血管灌注。T/HS期间血管的初始反应是血管收缩，从而减少CFL并可能增加NO的生物有效性和氧气输送到组织。

图2.微循环中的血流。(A) 红细胞（RBC）流动的主要部分，与剪切应力（τ）有关。(B) 微循环中的无细胞层。(C) 通过机械传导生成内皮一氧化氮合酶（eNOS）、S-亚硝基硫醇（RSNO）和一氧化氮（NO）的内皮细胞内衬。(D) 包裹整个血管的平滑肌层。

对CFL在微循环中基本作用的改进理解有助于评估循环系统如何响应血细胞比容（Hct）和血液粘度的小幅（±10％）变化（61）。一种新颖的CFL宽度测量方法（62-64）最近被开发出来。这种技术基于高速视频录制（每秒高达30,000帧）和阈值流程，将血液和血浆之间的界面转换为黑白图像，定义红细胞柱的随机表面并识别血浆/血管壁界面的位置。在血液柱/血浆界面处对红细胞轨迹的研究确定了几个相关特征，特别是红细胞排除区，概述了糖萼。使用这种技术的研究得出结论，CFL宽度是Hct的函数（65）。CFL厚度是微循环中血流的重要特征，与剪切应力和内皮糖萼的厚度成正比。出血改变了糖萼的结构和功能，CFL厚度的变化可以反映糖萼脱落（64）。

此外，Hct的微小变化会导致CFL的显著变化，显著影响小动脉壁的NO生物有效性和壁剪切应力（WSS）（图3）（61）。数学建模描述的这种Hct和CFL之间的关系证实了先前的假设，即（1）通过减少CFL宽度，稀释血液中的NO生物有效性增加；（2）稀释血液会降低Hct和血浆粘度，降低WSS并增加CFL宽度；（3）在血液稀释中，FCD与WSS成正比。以前使用低粘度PEs（例如白蛋白溶液）在40％血液稀释后测量CFL宽度变化的研究表明，CFL宽度的减少虽小但可测量。假设这种效果在使用高粘度PEs时显著减少，因为它们相比白蛋白具有较大的流体动力半径。此外，CFL宽度效应的数学建模提出了宽度部分由所使用的胶体类型决定的假设（61）。其中一个相关过程可能是剪切依赖性的扩张，它为流动方向提供了分散的侧向力。假设这种力作用于流动的红细胞，从而确认了粘度在微循环血液动力学和功能中的重要性。

图3.小动脉壁一氧化氮生物利用度随不同无细胞层（CFL）宽度的系统性血细胞比容百分比变化的函数关系。

微循环功能和血液替代物粘度在极度血液稀释后出血中的生存主要取决于FCD（功能性毛细血管密度）的维持，其次是组织氧气。在前一部分中，介绍了CFL（红细胞自由层）宽度作为微循环中壁面剪切应力调节的关键参数。由于NO（氮氧化物）的生物可利用性与CFL宽度成反比，NO诱导的血管扩张是FCD和微血管灌注的主要决定因素。基于这些观察，增加T/HS（创伤性失血性休克）后的CFL壁面剪切应力应通过以下三个效果的组合改善灌注：（1）减少血浆CFL宽度；（2）增加血浆粘度；（3）增加血管流速。仅增加血浆粘度有潜在的局限性，因为在极度血液稀释的情况下，高粘度血浆扩容剂的复苏会增加心脏的工作负荷，同时较低的红细胞比容（Hct）限制了氧气输送。然而，假设这种干预可以增加血柱宽度和（适度地）增加糖萼中的血浆流体流动阻力，从而减少有效的CFL宽度。目前对这种复杂动态的理解表明，开发的血液替代物应具有高粘度。

微血管压力

调节失血性休克后的微血管压力直接与FCD相关，FCD是T/HS存活的关键决定因素。在休克期间，微血管压力骤降，导致灌注毛细血管数量急剧减少，对周围组织产生影响。因此，毛细血管床的适当灌注至关重要，因为它与从全身循环到组织的氧气输送（扩散）以及代谢物的持续洗脱有关。当组织变得缺氧时，它们也会变得酸中毒，并积累乳酸。这反过来会对全身pH值和碱剩余产生负面影响。动脉血气测量（包括pH、PaO2、PaCO2、碱剩余/缺乏和乳酸）的变化程度可用于评估休克的严重程度。增加FCD可以恢复组织的血流，缓解局部和全身酸中毒，因为组织中的氧气扩散增加，代谢过程再次转向有氧代谢。增加微血管压力可以通过使用增加血浆粘度或具有高胶体渗透压（COP）的复苏液来实现，这些复苏液能够将液体引入微血管。

微血管流动

外周血液动力学是实验性T/HS恢复的典型衡量标准。在静息状态下，微循环血液动力学达到平衡，红细胞速度确保通过对流过程向组织提供最佳的氧气扩散。在休克状态下，流动可能受到显著损害并显著减少，导致组织氧气不足。因此，通过复苏液增加血管内微循环体积将增强流动和组织（重新）氧合。无论再灌注的机制如何，休克后的微血管恢复都取决于如何实现先前缺氧组织的氧气输送。

结论

血浆扩容和输血是T/HS中的主要医疗干预，即使是小幅度的效率提高也将对医疗保健产生重大影响。当前研究的进展将有助于指导开发安全有效的血液替代品。这些可能会导致包括氧气转运指标和血液粘度作为有效微循环靶向复苏目标的输血方案的制定。

微循环研究的实验结果模拟了失血和输血，表明目前恢复血容量和氧气携带能力的重点应该转向使用液体，以增强微循环氧气输送。根据这一假设，人工血液替代品的开发应旨在恢复血液粘度，而不是恢复血液的氧气携带能力。这意味着对血液在循环中所需完成的任务的基本看法发生了变化，包括维持有利于NO生物可利用性的剪切应力环境作为红细胞比容的函数，与CFL成正比。在这一新观点下，用于失血性休克复苏的人工血液替代品应按照以下优先顺序设计：恢复循环容量，粘度，最后是氧气携带能力。

潜在的临床影响可能围绕“患者的血液粘度是多少？”这一问题进行评估出血患者，并将这一问题的答案作为液体治疗策略的指南。理论上，快速可靠的血液粘度测定需求将会扩大，输血的使用将显著减少，最终仅限于极端条件下。当Hb（血红蛋白）降至输血触发点以下时，确定优化全身和微血管功能的血液粘度是一个挑战。我们在使用各种血液替代品（除了血液）分析休克复苏方面有丰富的经验。然而，粘性假说的最终测试需要在T/HS中进行验证，这是其最可能的应用领域之一。

失血性休克包含一系列复杂的级联事件，从细胞水平到整个心血管循环系统，具有协同的病理生理效应。关于成功治疗休克患者的最佳方法，已经提出了与流变学、功能生理学和血液动力学相关的理论。升压药和正性肌力药物治疗作为失血性休克复苏策略的一部分进行了探索，既可以作为主要治疗，也可以与液体支持同时进行，效果各异。尽管升压药和正性肌力药物可以改善代表复苏效果的全身血液动力学指标（例如平均动脉压），但它们对微循环中血流的益处是有疑问的。实际上，它们可能对微循环从失血性休克中的长期恢复产生有限的有益作用，甚至在严重低血容量期间进一步危及微循环的长期恢复，当静脉回流不足以支持全身氧气需求时，尤其如此。这些假设都与补充组织中耗尽的氧气库有关。每一种假设都可以提出论据。然而，人工血液替代品必须满足所有三个假设，才能成为血液输注的可行替代品。为了向组织提供足够的氧气，高粘度的HBOC（血红蛋白氧气载体）溶液必须具有可逆结合氧气的能力。使用这些溶液增加粘度应通过对内皮的机械传导促进血管扩张，并增加功能性毛细血管密度，从而导致微血管压力和血流量的增加。人工血液替代品在这些设计约束下的预期益处是否最终实现并进入常规临床使用，取决于理想粘度的优化以及血液体积的恢复，但所概述的策略代表了朝着临床可转化解决方案的有希望的步骤，以应对T/HS及其他急性和慢性病理学中的输血短缺问题。