细胞黏着斑（Focal adhesion）是横跨细胞膜链接细胞内骨架和细胞外基质之间的多种蛋白的组装体。黏着斑作为细胞与微环境之间物理和化学信息交换的枢纽，在细胞迁移、干细胞分化和疾病演化中起到至关重要的作用。近年来，研究人员发现细胞黏着斑对外基质硬度有着高度的敏感性，在较硬的外基质上，黏着斑呈现更大并且稳定的形态；此外，利用牵引力显微镜，研究人员发现黏着斑的应力集中在中心位置，且黏着斑随外部牵引力的方向生长。尽管上述对黏着斑的力敏感性的实验发现，然而其中细胞力学感知和传导机理仍待厘清。
近日，中国科学技术大学公泽教授和香港大学林原教授等联合发表了一篇文章。文章回顾了细胞黏着斑数十年来的研究，建立了基于热力学自组装理论的黏着斑生长的力化学模型 (Chemo-mechanical model)，并结合有限元算法仿真阐明了黏着斑牵引力峰值出现在中心的原因、较硬的外基质有利于黏着斑生长的原因，以及黏着斑定向增长的原因。该研究成果以“A Chemo-Mechanical Model for Growth and Mechanosensing of Focal Adhesion”为题，发表在国际顶级力学期刊 Journal of the Mechanics and Physics of Solids上。
细胞黏着斑在癌症的演化中起到非常关键的作用，对细胞黏着斑的生长机制有所研究，可以对癌症的治疗提出一些解决方案。因此，文章聚焦于细胞黏着斑的应力集中、力敏感性和生长趋势。论文依照从一维模型到二维模型的逻辑呈现，首先阐述了细胞黏着斑的生物学结构以及一维力化学建模(图1)，随后研究了细胞黏着斑的变形分布(图2)，利用一维模型解释了黏着斑应力集中、力敏感性产生的原因，最后利用二维模型解释了细胞黏着斑的生长趋势，并且验证了一维模型的有效性。这里的力化学模型对于细胞黏着斑和与此相关的细胞模型，均具有借鉴意义。
图1 细胞黏着斑的结构和一维建模
图2 模型预测细胞黏着斑在外基质上的位移分布
首先，模型揭示了细胞黏着斑的应力峰值在中心位置的机理：该研究团队将细胞与基底连接蛋白—整合素 (integrin) 建模为滑移键 (slip-bond)，发现整合素承受的力和其变形呈现先增后减的双相趋势(图3a)。研究发现，随着滑移键的特征参数下降，黏着斑应力集中的位置会向内部移动(图4)。当滑移键的特征参数较小时，整合素的变形量全部大于牵引力先增后减的分界点，此时黏着斑的中点处，整合素位移最小，牵引力最大 (图4)。该模型预测结果与前人实验观测结果一致，有力地支持了该模型。
图3 滑移键模型下的牵引力变化规律及黏着斑上的位移分布
图4 模型预测细胞黏着斑的应力集中现象
随后章节中，模型阐述了细胞黏着斑对外基质硬度的感知机理：该研究团队将应力纤维建模为一个恒力装置和弹簧的并联的主动收缩力模型(图5a)，以表示应力纤维变形对其牵引力的影响。通过分析细胞化学势各项的分布情况 (图5b,c,d)，预测细胞黏着斑的生长通量与外基质硬度整体呈现正相关趋势 (图5e)。这是由于随着基底刚度增加，黏着斑—基底系统的等效刚度也会增加(图5f)，导致肌动球蛋白产生更大的拉伸和牵引力，牵引力增大会导致做功增加，总化学势降低，有利于黏着斑生长。
图5 模型预测细胞黏着斑在不同刚度的外基质上表现出的各类行为
最后，文章总结了该研究团队通过拓展先前的一维黏着斑生长模型到三维情况，并结合有限元建模(图6)，复现了一维模型中细胞黏着斑的应力集中现象(图7)和力敏感性(图8a,b,c)。同时，该研究团队计算了黏着斑边界处的生长通量分布，揭示了黏着斑沿着应力纤维牵引力方向动态生长现象产生的原因 (图8d,e)：在黏着斑上肌动球蛋白的牵引力作用下，黏着斑上产生了一个各向异性的位移场。在细胞黏着斑的前端，肌球蛋白牵引力方向与生长方向相同，牵引力做正功，利于生长；在细胞黏着斑的后端，肌球蛋白牵引力方向与生长方向相反，牵引力做负功，不利于生长。
图6 三维有限元模型的相关结果
图7 三维有限元模型下的黏着斑应力集中现象分布
图8 三维有限元模型下的黏着斑力敏感性和生长位置分布
总而言之，文章揭示了黏着斑牵引力峰值出现在中心的原因、较硬的外基质有利于黏着斑生长的原因，以及黏着斑定向增长的原因。该研究团队通过整合黏着斑三层结构的力传导、应力纤维的主动收缩力、整合素滑移键行为、热力学自组装理论，建立了一维和三维的黏着斑生长模型，揭示了整合素的力依赖性断裂滑移键(slip bond)属性导致黏着斑牵引力峰值出现在中心；黏着斑对外基质硬度的力敏感性源自应力纤维的可变形性，在较硬的外基质上，肌动球蛋白会产生更大的拉伸，导致黏着斑的化学势降低，有利于黏着斑生长；应力纤维的牵引力引起黏着斑的各向异性变形场，导致黏着斑定向增长。该力学生物学机理的发现为设计和开发有效控制细胞行为和功能的生物材料提供了新的物理线索。
香港大学机械工程系博士生邢嘉时为论文第一作者，香港大学机械工程系博士生孙富强为论文第二作者，中国科学技术大学工程科学学院近代力学系公泽特任教授、香港大学机械工程系林原教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中国科大“双一流”项目科研经费、香港研究资助局的一般研究基金、以及香港政府创新科技署的 Health@InnoHK 计划等项目的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jmps.2024.105863
审核：力学家
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