在过去二十年间，随着老龄化人口的快速增长，脑部疾病已成为全球健康领域面临的一项日益严峻的挑战。据世界卫生组织预测，到2030年，神经系统疾病导致的死亡将占全球死亡总数的12.22%。当前，脑部疾病的治疗面临着众多难题，一个显著的问题是：由于血脑屏障的存在，药物难以通过静脉注射的方式从血液进入脑组织。因此，通过微创手术直接向特定脑区域注射药物的脑部药物递送技术成为了一种有前景的替代方案。然而，由于脑组织结构异常复杂，且药物与脑组织之间的生物物理相互作用尚不明确，如何在指定脑区域实现药物的精确分布，同时减少注射过程中对脑组织产生的损伤，仍然是一个巨大的挑战。随着力学交叉学科的发展，力学方法在解决这些难题中发挥着越来越重要的作用。
近日，英国帝国理工学院的Daniele Dini院士团队与生物力学领域的国际领军学者Gerhard A. Holzapfel教授团队联合发表了一篇综述文章。文章从流体力学、固体力学和数学模拟的多重视角出发，结合分子尺度到器官尺度的多尺度理论，深入分析了影响注射式脑部药物递送效果的关键因素（见图1A），提出了基于数学模拟的脑部药物递送优化策略，并探讨了未来的研究方向。该综述总结了大量脑组织的固体力学和流体力学性能参数及标定方法，归纳了可用于建立大脑数值模型的辅助技术和验证数值模型的动物实验及临床试验，可为相关方向的研究提供重要数据支持。该研究成果以A Comprehensive Review on Modeling Aspects of Infusion-Based Drug Delivery in the Brain为题，发表在生物材料力学领域的旗舰期刊Acta Biomaterialia上。
力学和数学方法在脑部药物输运中的应用
大脑是自然界中最复杂的软组织之一，面临着众多科学挑战。如图1B所示，大脑由灰质和白质组成，其中灰质负责处理神经信号，白质负责传递信号。白质中的神经纤维具有方向性，导致大脑结构呈现出各向异性。由于灰质和白质的组合以及神经元的排列方式，大脑也具有异质性。药物在神经元周围的流动受到脑组织各向异性和异质性的影响，使得药物流动变得复杂且难以预测。神经元本身的柔软性使得它们在药物注射过程中容易变形，从而改变药物输送路径。药物分子的扩散则受神经元间隙构成的微通道形状的影响，预测其扩散效率颇具挑战。目前，由于药物流动与神经元力学行为之间的关系尚不明确，大脑疾病治疗的精准性受到了很大的影响。因此，为了实现精准给药，我们需要：（1）理解药物在大脑中的传输机制；（2）建立微观尺度与宏观尺度药物传输特性的关联模型，以便准确预测术前药物输送。
图1. A血脑屏障及CED技术的示意图。B 人脑结构。彩色轨迹是通过扩散张量成像技术可视化的神经纤维。
综述的第二章分析了利用流体力学方法研究药物溶液在脑组织中的流动规律的关键技术。纳维-斯托克斯方程可用于描述流体的运动，而达西定律则简化了流体在多孔介质中的流动，通过渗透率来描述流体的流动能力。这些方法可以用来模拟药物溶液的流动、扩散和渗透率变化，从而预测药物在脑组织中的浓度分布。实验方面，该章节总结了可用于标定脑组织渗透率（图2）和扩散率（图3）的方法。
图2. 脑组织渗透率的表征方法：A灌注法。B无约束压缩法。C灌注法。D基于高分辨率成像和重建技术的计算流体动力学方法。
图3. 脑组织中溶质扩散率的表征方法。A 宏观光学显微镜观测法。B 粒子动力学模拟方法。C 荧光粒子追踪法。
第三章和第四章分别从宏观和微观的尺度分析了使用固体力学方法研究脑组织和神经元的力学行为。总结了不同的本构模型，可用于描述脑组织和神经元的非线性、粘弹性、各向异性等特性。流固耦合（FSI）模型可以模拟药物溶液和脑组织之间的相互作用，包括组织变形、流体流动和界面压力等（见图4）。对于针插入脑组织的过程，断裂力学可用于研究针头植入过程中脑组织的断裂行为。该章节也总结了标定脑组织和神经元力学性能的方法（见图5，对应原文图7）。
图4. 通过显式FSI模拟推导大脑白质渗透率张量与注射压强和压强差的函数。A,B 平行注射情况。C,D 垂直注射情况。
图5. 测量神经元力学性能的方法：A使用原子力显微镜进行压痕测试。B使用微针和微电机系统进行拉伸测试。C使用光学镊子进行拉伸测试。
第五章中，该综述分析了数学模拟在脑药物输运建模中的重要作用。对流-扩散-反应方程可以用来描述药物在脑组织中的浓度分布随时间的变化，其中包括了对流、扩散和反应等过程。有限元分析（FEA）和计算流体动力学（CFD）可用于解决复杂的力学和流体力学问题，如脑组织变形、药物流动和渗透率变化等。分子动力学（MD）模拟和粒子跟踪模型则用于研究药物分子与脑组织之间的相互作用，例如药物分子进入细胞的过程。多尺度建模是理解脑部药物输运机制的关键：微观尺度模型研究神经元和药物分子之间的相互作用，例如药物分子进入细胞的过程；组织尺度模型研究药物在脑组织中的流动、扩散和渗透率变化；全脑尺度模型则关注药物在脑部不同区域中的分布和代谢。图6（对应原文图8）展示了基于医疗影像技术三维重构的真实的大脑几何。
图6. 脑有限元模型：A脑药物递送的有限元建模。脑几何结构通过磁共振成像重建；B扩散张量成像（DTI）可用于组织各向异性配准。
使用力学和数学方法促进脑部精准给药的未来研究方向包括：
开发更精确的参数识别方法：利用高分辨率成像技术和机器学习技术，从医学图像中提取脑组织特性和药物输送参数，以减少对侵入性实验的需求。
建立疾病特异性模型：考虑不同脑部疾病导致的组织微结构变化，例如脑肿瘤和神经退行性疾病，以及这些变化对药物输送的影响。
开发患者特异性模型：利用患者的医学影像数据，重建其脑部结构和组织特性，从而开发更精确的患者特异性药物输送模型。
改进多尺度建模方法：将微观尺度的神经元和分子相互作用与宏观尺度的脑组织特性相结合，以更全面地描述药物输送过程。
通过综合运用这些力学、数学方法和医疗影像等辅助技术，并不断探索新的技术和方法，我们可以更深入地了解脑药物输运的复杂机制，并开发出更精确、更有效的脑药物输送模型，为脑部疾病的治疗提供更可靠的理论基础和技术支持。
尽管基于输注的药物递送方法可以绕过血脑屏障并有效将药物递送到脑部方面具有巨大的潜力，但实现最佳的药物分布仍然是一个重大的挑战。主要是因为我们对药物与脑部之间受生物物理和生物力学原理控制的复杂相互作用的理解有限，而这些相互作用可以用数学模型来描述。该综述全面回顾了最新的机制性研究，这些研究有助于解开药物在脑部跨尺度的运输机制，这为开发基于注射的脑部药物递送的新一代模型奠定了基础。更广泛地说，该综述将为开发更有效的脑部疾病治疗方法以及用于研究其他软组织和生物材料的机制模型提供一个起点。
英国帝国理工学院袁天博士为论文第一作者和通讯作者，英国帝国理工学院教授、英国皇家工程院院士Daniele Dini为论文的共同通讯作者。论文作者还包括英国阿伯丁大学讲师詹文博博士，奥地利格拉茨科技大学Michele Terzano博士，和生物力学国际领军学者、奥地利格拉茨科技大学教授Gerhard A. Holzapfel。该研究获得欧盟地平线2020项目、英国英国工程和自然科学研究委员会基金、英国皇家工程院/壳牌基金和英国医学研究委员会项目的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2024.07.015
审核：力学家
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