T2DM相关CKD 1-4期全覆盖，糖肾管理未来可期。
近年来糖心肾共管共治已成为学术界热议的话题，在近期召开的糖心肾共管共治前沿论坛中，我们特邀北京大学第一医院张俊清教授、北京天坛医院徐剑教授、厦门大学附属中山医院陈小敏教授围绕“新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在T2DM相关CKD管理中的临床价值”和“内分泌科糖肾患者早期管理”等话题分享真知灼见。
然而，传统甾体类MRA螺内酯，由于存在性类固酮受体交叉反应性及高钾血症的风险，未在CKD领域进行深入探索[1]。于是，学界将目光聚焦在非甾体MRA非奈利酮上，而非奈利酮也确实不负众望，为T2DM合并CKD的管理交上了一份满意的“答卷”。
FIDELIO-DKD研究[2]纳入了5734例T2DM合并CKD 3-4期的成人患者，在常规治疗的基础上，以1∶1比例随机接受非奈利酮（10、20mg/d）或安慰剂治疗。中位随访2.6年的结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低主要复合终点风险18%，减少次要复合终点风险14%，用药4个月降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达31%且保持稳定。
随后，关于非奈利酮在T2DM合并CKD 1-2期应用的FIGARO-DKD研究结果公布。FIGARO-DKD研究[3]纳入了7437例T2DM合并CKD成人患者，同样在常规治疗的基础上，以1∶1比例随机接受非奈利酮（10、20mg/d）或安慰剂治疗。中位随访3.4年的结果显示，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险13%，后续针对肾脏复合终点[首次发生肾功能衰竭、估算的肾小球滤过率（eGFR）在至少4周内自基线持续下降≥57%或肾脏死亡]进行探索性分析发现，非奈利酮显著降低该复合终点风险达23%，用药4个月降低UACR为32%且保持稳定。
至此，非奈利酮实现T2DM合并CKD 1-4期人群全覆盖。
不久前，非奈利酮的临床应用再传捷报。一项非奈利酮的中国真实世界研究[4]在2024美国糖尿病协会（ADA）年会上公布。该研究纳入了截至2023年11月30日在北京大学第一医院接受非奈利酮治疗的93例T2DM合并CKD患者。经过平均3.4个月治疗，平均日剂量非奈利酮14.6mg，可使患者UACR较基线下降22.3%，与FIGARO-DKD研究的UACR降幅相似，治疗结果符合临床预期。这一结果充分提示，非奈利酮可以改善蛋白尿控制，在早期特别是微量白蛋白尿阶段，是T2DM合并CKD综合管理的理想选择。
其次，非奈利酮使用过程中可能出现eGFR一过性轻微下降。事实上，CKD合并T2DM常用的降压药物肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi），降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）均可能出现早期eGFR一过性下降，这一现象通常可逆，并非停药指征。使用时应注意监测患者eGFR水平，如果治疗4周内eGFR较基线下降不超过30%，应坚持治疗[5]。非奈利酮作为非甾体MRA，在早期对eGFR的影响相对更平缓。与安慰剂相比，接受非奈利酮治疗的患者eGFR早期降低会随时间推移而减弱，这种降低现象在连续治疗期间是可逆的[6]。
最后，非奈利酮安全性良好，血钾问题可防可控。相较于传统的MRA，非奈利酮半衰期更短，肾心分布平衡，高钾血症发生率更低。由于糖尿病合并CKD患者是高钾血症的高危人群，因此，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平。2022年改善全球肾脏病预后组织（KIDGO）指南[5]指出，如患者出现高钾血症，考虑到停药可导致心肾事件风险增加，故对于此类患者，不推荐减量或轻易停药，而应该采取降钾措施，联合使用降钾药物。
对于T2DM合并CKD的患者，临床会根据患者个体情况选择将非奈利酮与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、SGLT2i等药物联用，往往可取得较好的疗效。陈小敏教授举了一则临床实例：“此前我曾诊治过一位T2DM合并CKD患者，患者来诊时全身浮肿，UACR超过900mg/g，经非奈利酮治疗不足一周，蛋白尿就转为阴性。出院后，患者自行停用非奈利酮，复查时UACR再次上升至500mg/g，经非奈利酮治疗1个月后，蛋白尿再次转阴，其持续应用的价值在此凸显。在临床上，经非奈利酮治疗后，UACR降幅超50%的患者非常常见，建议长期使用非奈利酮。”
总结
T2DM合并CKD的治疗原则不仅限于对血糖、血压等危险因素的管理，更强调注重蛋白尿管理和肾脏、心脏靶器官保护的重要性[1]。非奈利酮通过抗炎抗纤维途径直接作用于肾脏和心脏靶器官，在降糖、降压治疗的基础上，进一步降低绝大多数非透析T2DM合并CKD患者远期肾心不良事件发生风险，使用早期即可显著降低患者尿白蛋白水平，为患者带来更大程度的治疗获益[1]。在非奈利酮的帮助下，我国T2DM合并CKD患者有望迎来更好的预后。
参考文献：
[1].潘琦,郭立新. 《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)》解读[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2023,15(12):12-18.
[2].Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2020, 383(23): 2219-2229.
[3].Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2021, 385(24):2252-2263.
[4].ANG LI, YING GAO, XIAOHUI GUO, JUNQING ZHANG; 893-P: Real-World Effectiveness of Finerenone in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2MD) and Chronic Kidney Disease (CKD). Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 893–P.
[5].Rossing P, Caramori M L, Chan J C N, et al. KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease[J]. Kidney international, 2022, 102(5): S1-S127.
[6].Bakris G L, Agarwal R, Anker S D, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes[J]. New England journal of medicine, 2020, 383(23): 2219-2229.
