继续分享第2例药物不良反应会诊案例
案例（二）
病情简述
患者女，15岁，2022年8月4日凌晨入院，主诉：发热、乏力1周，腹痛4天。
现病史：入院前无明显诱因出现发热、乏力不适1周，中上腹部疼痛4天。入院前1天前患者外院治疗过程中突发黑朦、晕厥，约2分钟后自行苏醒，苏醒后能回忆晕厥前情况。
入院检查：心率 117次/分。心脏B超：射血分数（EF） 45%，每搏输出量（SV） 43ml/B，左房、右室轻度增大；左室壁运动异常；三尖瓣中度关闭不全；肺动脉瓣轻度关闭不全；二尖瓣轻度关闭不全；肺动脉高压（轻度）左心收缩功能下降，舒张功能减退；心包积液（少量）。
心肌酶：乳酸脱氢酶 2266U/L、肌酸激酶 225.38U/L、心肌肌钙蛋白I 3.454ng/ml、α-羟丁酸脱氢酶 979U/L；心电图：完全性右束支传导阻滞。右室肥大可能。
血常规：WBC 13.39×10^9/L、ANC 11.41×10^9/L、Hb 104g/L、PLT 134×10^9/L；
NT-proBNP：7873pg/ml；
血气分析：PH 7.42，PO2 66.5mmHg，PCO2 29.4mmHg，Lac 3.2mmol/lL；
入院诊断：爆发性心肌炎？脓毒性心肌病？等
入院治疗
入院3h后，患者出现意识障碍、神志呈浅昏迷，心律降至55次/分，呼吸：19次/分，指脉氧饱和度：90%，GCS评分10分（睁眼：3分，语言：3分，运动：4分），双侧瞳孔正圆等大，直径约3mm，对光反射灵敏；口唇甲床稍苍白。患者心率逐渐下降，07：59 心率降至37次/分，呼吸16次/分，血压55/42mmHg，指脉氧饱和降至85%，神志呈浅昏迷，立即予气管插管接有创呼吸机辅助通气，予肾上腺素1mg静推，予去甲肾上腺素、多巴酚丁胺维持血压；气管插管后予咪达唑仑、瑞芬太尼镇痛镇静，阿托品兴奋心肌，经积极抢救治疗后患者心率上升至75次/分，指脉氧饱和度93%，血压：93/60mmHg。血气分析：PH 7.34，PO2 76.5mmHg，PCO2 17.2mmHg，Lac 9.6mmol/L；
入院5h后，在呼吸机辅助通气过程中出现心脏骤停，大动脉搏消失，持续去甲肾上腺素、多巴酚丁胺维持血压中血压降至75/46mmHg，双侧瞳孔正圆等大，直径约3mm，对光反射灵敏，四肢肢端凉，见散在花斑，予以胸外心脏按压、静推肾上腺素，约30s后恢复自主心率：75次/分，SPO2 94%，血压 97/62mmHg。心脏B超：EF 17%，SV 17ml/B等。血常规：WBC 15.72×10^9/L、ANC 12.37×10^9/L、Hb 104g/L、PLT 141×10^9/L。
患者心肌病、血压需要大量血管活性药物维持，乳酸较前升高，心脏指数、心输出量降低，心脏B超见双室收缩及舒张功能障碍，左右心室扩张，EF降低，三度房室传导阻滞，达到使用ECMO指征，予以ECMO治疗。
入院下午13:00成功连接ECMO管路，开始持续ECMO治疗，同时予以肝素钠6250U+NS 50ml ivgtt 4ml/h抗凝，并监测凝血功能。
期间予以哌拉西林-他唑巴坦、奥美拉唑、利巴韦林、磷酸肌酸、多烯磷脂酰胆碱、维生素C、乳果糖、去甲肾上腺素、奥司他韦、咪达唑仑、甲泼尼龙、瑞芬太尼、免疫球蛋白治疗。
随后患者心跳恢复，但血红蛋白降低、凝血时间延长，积极输注红细胞及血浆，同时发现血小板明显下降。
入院第1日，夜间23:00 PLT 114×10^9/L；
第2日，凌晨02:00 PLT 97×10^9/L、6:00 PLT 80×10^9/L、10:00 PLT 57×10^9/L、15:00 PLT 53×10^9/L、18:30 PLT 52×10^9/L、22:00 PLT 50×10^9/L；
入院第3日，03:00 PLT 51×10^9/L，11:00 PLT 66×10^9/L；
入院第4日，00:00 PLT 52×10^9/L、08:00 PLT 50×10^9/L。
为何血小板进行性下降！！！
临床医生怀疑为药物导致，邀请临床药师进一步确认。临床药师参与讨论后考虑与肝素的使用有关，为肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thromhocytopenia, HIT)。
何为HIT？
是在应用肝素类药物过程中出现的、 由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成, 严重者甚至导致死亡。
与肝素具有潜在免疫原性相关
（参考文献1）
HIT具体有两种类型，即I型和II型[3]
I 型∶非免疫介导型
II型∶免疫介导型，HITT（肝素相关血小板减少症和血栓形成）免疫介导的HIT的特征是形成抗PF4-肝素复合物抗体，并与血小板表面结合形成PF4-肝素抗体复合物，引起血小板持续活化，从而触发血管内高凝状态，导致静脉或动脉血栓形成[1、2]。
有3个因素与产生HIT的相关性最强[3、4]
与LMWH相比，UFH发生HIT的风险高10倍
手术患者>内科患者（如荟萃分析所示）[3 ]
女性>男性
2006至2016年间在国内期刊上发表的57篇相关文献多为个案报道，以普通肝素（unfractionated heparin，UFH）诱发的HIT为主，少数为低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），其中仅少数进行了HIT混合抗体检测，全部患者均未经确认性试验（如5-羟色胺释放试验或IgG特异性抗体检测）验证[5]。
HIT的临床表现
血小板下降，<100×10^9/L，较基础值↓≥50%（需注意基线血小板计数较高的患者）,最低血小板计数一般≥20× 10^9/L(最低值平均为55×10^9/L)；
血栓形成∶DVT、PE、动脉血栓（动∶静=1∶4）
肝素-诱导的皮损∶注射部位局部出现痛性红斑或皮肤坏死
急性全身反应∶发热、寒战、心动过速、呼吸困难、DIC等
出血罕见
HIT的诊断
目前， 国际上对于 HIT的主流诊断思路是，在4T's评分和血小板数量动态监测基础上，联合 HIT 抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊。四项评分相加，根据得分多少确定 HIT的临床可能性：≤3分为低度、4 ~5分为中度和6 ~8分为高度临床可能性。
(参考文献5)
HIT的治疗
HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。研究显示，孤立HIT患者如果不替代抗凝治疗，单纯停用肝素而未接受非肝素类抗凝药物，30d内血栓风险至少为17%，有时可能高达55%。
HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠（表3）[6]，其次胃肠内给药的NOACs[7]，LMWH不能用于HIT治疗。
(抗凝药物作用靶点示意图)
比伐卢定为首选药物。非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15 mg·kg－1·h－1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间(ACT)>300 s。肝功能异常的患者建议剂量为0.14 mg·kg－1·h－1，肾功能不全患者需调整剂量(表4，表5)，肝、肾功能均异常的患者建议为0.03～0.05 mg·kg－1·h－1。
临床上比伐卢定的货源不稳定时，可尝试NOACs中的利伐沙班。根据国内外小型临床研究，在发生HIT的人群中，利伐沙班可减轻HIT后血小板进一步降低，并可减少血栓事件发生。建议的利伐沙班初始用量为15 mg，3次/d；血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后，减量至20 mg，1次/d。
利伐沙班的用药监护
15mg或20mg片剂应与食物同服。10mg可与食物同服，也可以单独服用。
药代动力学试验显示，10mg的利伐沙班不管是在空腹还是在餐后，生物利用度达到80%-100%，也就是说，进食对10mg的利伐沙班无影响。但是对于15mg或20mg的利伐沙班片剂，空腹条件下服用吸收并不完全，生物利用度仅有66%，而随餐同服，可以使生物利用度提高至几乎完全吸收。
（英国药品与保健品管理局2019年7月发布：近期收到一些服用15mg或20mg利伐沙班的患者发生血栓栓塞事件的报告，报告者怀疑这是由于患者空腹服药所致，提醒患者应在进食中服用15mg或20mg利伐沙班片。）
对于不能整片吞服的患者，可在服药前将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后，应当立即进食。
通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎，与 50 mL 水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。因为利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。
治疗效果
临床医生入院第4日停止继续使用肝素钠，8/8改为口服利伐沙班，随后患者血小板明显升高，后续未再出现血小板下降。
参考文献
