孩子治疗后急性肾衰！竟是这 7 类药惹的祸......

学术 2024-06-12 09:08 贵州

肾毒性药物是指可能对肾脏造成损害的药物。这类药物可能引发急性或慢性肾衰竭，以及其他肾脏问题。常见的肾毒性药物包括以下几类：

1.抗菌药物：

* 氨基糖苷类：如庆大霉素、链霉素、阿米卡星等。

* β-内酰胺类抗生素：如青霉素类（阿莫西林、氨苄西林等）、头孢菌素类（尤其是第一代和第二代）。

* 其他抗生素：如多粘菌素、万古霉素、两性霉素B、氟康唑、磺胺类药等。

2. 非甾体类抗炎药（NSAIDs）：如阿司匹林、布洛芬及对乙酰氨基酚等可引起肾病综合征甚至严重肾衰竭。

3. 脱水剂：如甘露醇。

4. 利尿剂：各类利尿剂都有潜在的肾毒性。

5. 造影剂：如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等。

6. 化疗药物和免疫制剂：如顺铂、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等。

7. 中草药：一些中草药也可能具有肾毒性，如川木通、马兜铃酸含量较高的中草药等。

今天和大家谈谈部分儿童常用药物的肾毒性特点、儿童在使用这些肾毒性药物的注意事项、防治措施。

1.评估儿童急性肾损伤，掌握这 2 个方法

目前对儿童儿童急性肾损伤（AKI）的评估方法较多，最常用的是 pRIFLE （paediatric-modified RIFLE）标准[1]，（见表 1 ）和急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network, AKIN）标准[2]（见表 2 ）。

pRIFLE 标准依赖肌酐清除率（CCr）及尿量两项指标，但对于缺乏身高测量值或尿量等数据的患儿，很难估算肌酐清除率的变化，所以采用 RIFLE 分类系统进行肾损伤程度的分级存在一定的局限性[3]。AKIN标准则基于测定的血清肌酐（SCr）。

表1 pRIFLE 标准分级

注：eCCr：估计血清肌酐清除率

表2 AKIN 标准分级

2.儿童用药，注意这 7 类药的肾毒性

抗菌药

一项研究[4]使用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）来评估AKI与抗菌药物之间的相关性，共纳入了 2042801 份报告，发现以黏菌素（colistin）导致AKI的比例最大（33.10%），其他依次是：

氨基糖苷类（aminoglycosides，17.40%）、万古霉素（Vancomycin，15.30%）、磺胺类（sulfonamides，13.70%）、克林霉素（clindamycin，6.46%）、头孢菌素（6.07%）、达托霉素（daptomycin，6.07%）、大环内酯类（macrolides，3.60%）、利奈唑胺（linezolid，3.48%）、碳青霉烯类（3.31%）、甲硝唑（metronidazole，2.55%）、四环素（tetracycline，1.73%）和喹诺酮类（1.71%）。

多粘菌素

目前常用的有硫酸多黏菌素B、硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E）和多黏菌素E甲磺酸钠（colistin methanesulfonate，CMS） 3 种形式。

多黏菌素的肾毒性是其上世纪被临床放弃使用的主要原因之一，主要表现为急性肾损伤，如少尿、无尿、蛋白尿、血尿素和肌酐升高等[5]。

为避免发生肾毒性，在应用多黏菌素类时，不应超过所推荐的剂量[6]。同时，建议进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）；避免伴随使用其他肾毒性药物。

相较于多黏菌素E甲磺酸钠，硫酸多黏菌素B急性肾损伤发生率相对较低。

注射用硫酸多黏菌素儿童使用剂量：每 50 万U需溶于 300~500 ml 5% 葡萄糖或 0.9% 氯化钠注射剂中使用。肾功能儿童 1.5 万~ 2.万U/kg/d，分 2 次给药（ 1 次/12 h）；总剂量不超过 2.5 万U/kg/d。肾功能正常的婴儿最大剂量可达 4 万U/kg/d[6]。

氨基糖苷类

氨基糖苷类抗菌药物治疗中引起的AKI是急性肾小管坏死，这与氨基糖苷类抗菌药物可滤过肾小球，5%～10%的胃肠外剂量被近端小管细胞（proximal tubule cells, PTC）吸收并聚集有关[7]。

新生儿肾功能不成熟可能导致氨基糖苷类抗菌药物引起的毒性风险较高，但与成人比较，新生儿肾毒性发生率实际上更低[8]。

一般氨基糖苷类相关肾毒性在用药后 5～7 d发生， 7～10 d肾毒性最强，可出现血尿、蛋白尿及肾功能不全，尿量减少或增多，大多数表现为非少尿性急性肾衰，通常表现为蛋白尿、管型尿和血尿，一般情况下停药后肾功能可逆转[9-10]。

故目前推荐氨基糖苷类采取短期治疗（≤ 7 d）。无肾毒性危险因素的患者，氨基糖苷类药治疗 7~10 d，其不良反应发生率与β-内酰胺类药相似；治疗过程中密切监测肾功能，可有效地减少氨基糖苷类药的肾毒性发生率，改善安全性。如长期应用该类药，疗程超过 10 d时，随着治疗时间的延长，肾毒性危险逐渐加大[11]。

β-内酰胺类抗生素

头孢类抗菌药物肾损伤主要发生于第一代头孢类药物，如头孢拉定、头孢噻啶等，由于第二代以后药物的分子结构改变，肾毒性也逐渐递减[12]。

2005 年和 2008 年，国家药品不良反应监测中心分别对头孢拉定引起血尿相关安全性问题发布通报。通报中指出头孢拉定是所有β-内酰胺药物中最易引起肾损伤的药物，肾损伤的形式是血尿。头孢拉定引起的血尿临床特点包括：

1.大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；

2.儿童患者发病率高；

3.用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过 2 周，以速发型为主；

4.静脉给药导致血尿的可能性更大；

5.发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等；

6.停药后经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经 10 h～ 7 d的时间全部病例的血尿均消失，3 d内恢复正常者占 76.43%[13]。

头孢菌素类抗菌药物的肾毒性除与药物剂量有关外，也与联合应用具有肾毒性的药物或氨基糖苷类抗菌药物有关。肾功能降低的患者使用头孢菌素类抗菌药物时，应调整剂量[14]。

青霉素类抗菌药物本身并无肾毒性，但其不良反应中的过敏反应引起过敏性间质性肾炎及急性肾衰竭，且临床症状严重程度与用药剂量无关[12]。

糖肽类

万古霉素引起的肾脏及泌尿系统不良反应占总的不良反应的 23.5%。且万古霉素联合用药发生肾功能损伤的比例（ 32.00% ）显著高于单独用药的比例（ 14.95% ），具体联用药品包括哌拉西林他唑巴坦 9 例，庆大霉素 2 例，顺铂、更昔洛韦、阿米卡星、美罗培南各 1 例。与以往研究结论一致，即万古霉素联用哌拉西林他唑巴坦、氨基糖苷类、顺铂等肾功能损害药物是发生急性肾功能损伤的危险因素[15]。

研究发现，与美罗培南联合万古霉素使用相比，亚胺培南西司他丁钠联合万古霉素抗感染治疗时急性肾损伤发生率较低[16]。

万古霉素相关性肾损害，迄今为止，尚无有希望的治疗方法。故为避免出现肾损伤，通常建议避免过量暴露。

非甾体类抗炎药

NSAIDs 是儿童最常用的解热镇痛抗炎药，约有 2.7% 的住院儿童和青少年在应用NSAIDs 之后会发生AKI[17]。NSAIDs 会导致前列腺素合成减少，收缩肾小血管、减少肾组织血流量，导致肾小球滤过率下降最终致肾脏局部缺血和急性肾小管坏死（AIN）[18-19]。

特定 COX-2 抑制剂和两种 COX-2 选择性最高的传统非甾体抗炎药（双氯芬酸和美洛昔康）的汇总风险比也与其他传统非甾体抗炎药相当[20]。

布洛芬是儿童使用最多的 NSAIDs ，有研究[24]发现布洛芬使用后，儿童医院获得性AKI的风险显著增加 23% 。这种关联似乎是剂量依赖性的，患有AKI的儿童往往具有更高的布洛芬累积剂量：13.45（6.02-44.10）mg/kg，而没有AKI儿童布洛芬累计量为 12.02（5.55-31.15）mg/kg。

进一步研究发现，患有慢性肾脏疾病的儿童与无慢性肾脏疾病儿童相比，需要重症监护的儿童与不需要重症监护儿童相比，或者年龄较大的儿童与年龄较小的儿童相比（> 10 岁、> 1 岁- 10 岁与 1 个月- 1 岁儿童相比），使用布洛芬与医院获得性 AKI 风险更大[21]。

治疗方面主要给予对症支持治疗，而皮质类固醇可以用于 AIN 的治疗，预防性策略包括尽量避免使用 NSAIDs 和/或监测高危人群，包括血容量减少、预先存在的肾脏疾病或伴随使用其他肾毒性药物[19]。

造影剂

碘造影剂诱导的急性肾损伤（Contrast Induced-Acute Kidney Injury, CI-AKI）是指在排除其他原因的情况下，由血管内注射造影剂（Contrast Media, CM）引起的短时间内肾功能丧失[22]。

引起 CI-AKI 的多为高渗性造影剂，对低渗碘造影剂和等渗碘造影剂诱导 CI-AKI 的风险仍存在争议[22]。造影剂其引起AKI的主要机制是激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），改变肾血流灌注[19]。

与碘克沙醇相比，碘海醇导致的肾功能下降、肾脏组织损伤和线粒体超微结构的变化更加显著[22]。但局部用药如关节内注射碘海醇未发现肾损害等不良反应[23]。

利尿剂和脱水剂

各种利尿剂如呋塞米、噻嗪类均可引起急性肾损伤，主要表现为急性肾小管坏死[22]。

脱水剂如甘露醇、甘油果糖也常引起肾功能损害，但甘露醇发生率更高。甘露醇与甘油果糖联合治疗颅内感染时，肾功能损害发生率会明显降低，且低于单用甘露醇和单用甘油果糖（P<0.001）[24]。

化疗药物

肿瘤化疗药物是常见的引起 AKI 的药物，临床上常见的有异环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤（MTX）。异环磷酰胺可引起肾损伤和近端小管损伤，引起这些的风险因素包括年龄小于5岁的患儿、药物的累积、单侧肾切除术、合用化疗药物顺铂[19]。

使用顺铂发生 AKI 的危险因素有剂量累积、脱水，同时使用其他肾毒性药物和低蛋白血症[19]。使用MTX发生AKI的危险因素有水化状态和尿pH值，患儿存在脱水及酸性pH值是发生AKI的高危因素，同时单侧肾切除及使用其他肾毒性药物也是危险因素，MTX所致AKI一般是可以逆转的。

在预防和治疗策略方面，可以在使用 MTX 治疗过程中，给予碱化水化尿液，同时在使用MTX后 24~36 h，给予亚叶酸钙，这些措施均可以减轻 MTX 引起的肾损伤症状[19]。

中草药

肾毒性中草药主要涉及马兜铃酸等成分，药材包括关木通、青木香、细辛、朱砂莲、寻骨风、天仙藤、马兜铃、朱砂、板蓝根、柴胡、泽泻等。因中药口服制剂常被作为儿童用感冒咳嗽及消食药，婴幼儿及儿童常服用，但由于其肝功能发育不完全，药物的吸收与排泄易受影，易导致肾损害的发生。

临床主要症状有慢性肾小管间质性肾病，表现为乏力、纳差、恶心、呕吐和尿量明显增多[25]。

小结

儿童在疾病治疗过程中需要除了积极治疗原发病，防止并发症、降低病死率外，还要避免滥用肾毒性药物，尽量避免在存在肾损伤高风险的人群（尿量减少的病史、败血症、灌注不足或脱水、肾毒性药物或毒素暴露、肾脏疾病或尿路阻塞、大手术或外伤、严重腹泻尤其是血性腹泻）中使用肾毒性药物。

若需使用，尽量选择肾毒性小的药物，根据肌酐清除率及时调整用药剂量及给药间隔。一旦发生AKI，应立即停用药物，并及时给予对症支持治疗，多数患者临床症状可以得到改善，部分患儿肾功能也可以恢复正常，必要时行肾脏替代治疗[26-27]。

参考文献（上下滑动查看）

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蔡药师咨询问答

黔东南州人民医院主管药师临床药师小儿用药专业带教老师；贵州省药学会抗菌药物应用与监测专业委员会常务委员，贵州省黔东南州药学会理事。

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