今日继续分享第3例药物相关不良反应的案例。
此次案例来自综合ICU，很多次参加综合ICU患者的会诊与救治时，面对复杂的病情以及有限的手段，我都不自主感叹，人类的力量有时候真的很渺小。
我们都想把药品用好，但是往往又被药物不良反应纠缠。
病情简介
患者男，39岁，转移性右下腹痛4+天，外院治疗4日后仍腹痛明显，伴头晕，外院检查示白细胞及血小板严重降低，故于8/5夜间入院。
入院诊断
1、感染性休克。查体：T 36.7℃，P 129次/分，R 31次/分，BP 84/57mHg↓，血常规：WBC 1.59×10^9/L↓，L# 0.14×10^9/L↓，N% 84.6%，PLT 43×10^9/L↓，CRP 150.34mg/L↑，PCT 32ng/ml↑，NT-proBNP 21917pg/ml↑；
2、弥漫性性腹膜炎。急性疼痛病容、全腹压痛明显、伴反跳痛及肌紧张，腹部CT考虑阑尾炎、腹腔少量积液；
3、阑尾炎？
4、代谢性酸中毒。血气分析 pH：7.270↓，PCO2:21.8mmHg↓，PO2:129 mmHg。
5、高乳酸血症。血气分析 Lac：7.1mmo1/L↑，故诊断。
6、低钾血症。血气分析 K：2.7mmo1/L↓，故诊断。
入院治疗
入院后行腹腔镜下探查术+腹腔脓液清除术+中转开腹探查+腹膜后间隙积液清除术，术后予以亚胺培南+万古霉素抗感染、瑞芬太尼（0.3mg/h）镇痛、咪达唑仑（5mg/h）镇静、泮托拉唑抑酸、纠正贫血、低蛋白血症，去甲肾上腺素纠正低血压等治疗。
入院第3日（8/8），因持续低血压、持续昏迷，高乳酸血症，全身见大面积花斑形成，四肢为著等，病情危重全院讨论。
（患者四肢肢端皮肤缺血表现）
思考：肢端花斑是何种药物导致的？
1.去甲肾上腺素（NE）在治疗感染性休克中的作用
去甲肾上腺素是一种α1-受体和β1-受体激动剂，因此能够增加血管张力和收缩性。是感染性休克复苏时推荐的一线药物，用于纠正因血管张力下降所引起的低血压[1]。
感染性休克早期应用NE可以增加心输出量（Cardiac output ，CO）
早期应用NE可改善微循环
早期应用NE可以预防有害的液体过负荷
2.NE使用注意事项
FDA明确建议不要使用盐水作为唯一的稀释剂。
FDA建议在输注前在含有葡萄糖的溶液中稀释浓缩的去甲肾上腺素，以防止潜在的氧化和随后的药效损失。浓度宜8μg/ml，需要限制体液的患者可超过。
强烈建议通过大口径外周静脉导管或中央静脉导管注入去甲肾上腺素。理想情况下，外周输注应在上肢，最好是通过肘前静脉进行，因为这样可使外渗引起的局部缺血风险最小。如果可能，应避免下肢静脉，因为下肢更容易发生闭塞性血管疾病。
NE半衰期相对较短，为2.5分钟，因此通常通过连续输注给药。
在休克中NE的推荐用量：0.1-2μg/kg·min[2]
3.NE的极量
感染性休克时，血管对肾上腺素能药物的反应性下降。因此，在血管张力严重下降时，可能需要大剂量NE去纠正低血压。当快速增加NE剂量仍不能达到平均动脉压（MAP=舒张压加三分之一脉压[脉压是指收缩压与舒张压的差值]）目标值时，通常认为此时的低血压是NE难治性低血压，尽管还没有公认的NE最大剂量或增加NE剂量的最大速度。
2021《脓毒血症和感染性休克治疗国际指南》推荐：联合用药优于增加剂量
指南还首次建议将去甲肾上腺素在0.25-0.5 μ g/kg/min的范围作为阈值，需继续调整时建议以引入血管加压素 (AVP) 作为二线血管升压药，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。
对于成人脓毒性休克患者，应用去甲肾上腺素和血管加压素后MAP仍不达标，建议加用肾上腺素。弱推荐，低证据质量）
对于成人脓毒症或脓毒症休克的患者，推荐使用去甲肾上腺素作为一线血管活性药物而非其它。（强推荐）
多巴胺：高质量证据
血管加压素：中等质量证据
肾上腺素：低质量证据
塞莱普林：低质量证据
血管紧张素II：非常低质量证据
接受NE剂量大于1μg/kg·min，持续大于1小时的患者，严重指端或肢体坏死的发生率为6%[1]。
案例中的患者，NE使用剂量最大时为25ml/h（8mg/h=133.33μg/min），患者卧床，体重约70kg左右，以该体重计算，去甲肾上腺素的剂量超过了发生了1μg/kg·min，因此患者发生指端或肢体坏死的风险升高。故入院后患者四肢皮肤情况应该与NE的使用有关。
4.NE导致肢端坏死的原因
去甲肾上腺素可使肢端末梢血管收缩，先发生指（趾）动脉痉挛或功能闭塞，继而使毛细血管和小静脉痉挛，由于动脉的痉挛较小静脉痉挛的消退快，而致毛细血管内血液淤滞、缺氧而发生紫绀，于是血管痉挛解除后局部循环则恢复，出现反应性充血而致皮肤先潮红，而后转为正常肤色，在疾病的早期可无明显的病理变化，至疾病的后期则发生指（趾）动脉血栓形成及管腔闭塞，严重的发生指（趾）端溃疡，偶有坏死。
5.NE相关肢端坏死的处置
注射去甲肾上腺素引起局部组织坏死，可采用下列一些措施：
但是对于该例患者，这些治疗措施实施起来十分困难，家属在其入院后的第5日签字出院。
为避免患者出现去甲肾上腺素的不良反应，我们可以做什么？
难治性低血压避免直接增加NE的泵入速度，而是尽早联合第二类血管活性药物，如血管加压素或肾上腺素，联合静脉输注氢化可的松（200mg/d）。
参考文献
Hamzaoui O, Scheeren T W L, Teboul J L. Norepinephrine in septic shock: when and how much?[J]. Current opinion in critical care, 2017, 23(4): 342-347.
血管加压药物在急诊休克中的应用专家共识(2021)
冯芳, 杨伟伟, 张正馨, 等. 影响感染性休克患者经外周静脉输注去甲肾上腺素安全性的危险因素分析 [J] . 中华危重病急救医学, 2021, 33(3) : 276-280.
