文章写了很多儿童使用利尿剂的适应症及用法用量
不足之处是，没有提及这些药物的安全性
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保持患儿液体及电解质平衡是儿科临床工作中的重要内容。在儿童正常发育过程中，细胞内液与细胞外液液体分布会发生明显变化[1]。患儿不同的病理、生理改变可能会引起体内液体或电解质平衡异常，儿童特有的解剖学特点、窒息及原发性肺病是引起体内液体和电解质异常的主要因素。因此，通过药物来调节患儿体内液体和电解质的平衡在临床工作中至关重要，而利尿剂已成为儿童临床重症监管治疗药物的重要组成部分。儿童，特别是早产儿和新生儿，由于本身肾脏发育不完善，肾功能较差，因而合理使用利尿剂至关重要。然而，合理使用利尿剂的剂量、剂型、用药安全性及有效性尚未明确。本文根据药物生物学分布、代谢动力学特点及儿童解剖学特点，探讨利尿剂在儿科临床的应用原则和注意事项。药物生物学分布特点从患儿出生到成熟过程中有显著区别。因此，由患儿年龄增长引起的药物吸收、分布及代谢特点的不同，可能是药物疗效和毒性的主要决定因素，见表 1。胃肠道的药物吸收程度及速度取决于胃排空速度、胃肠道酸碱度、胆汁功能及肠表面积；循环白蛋白的性质及体内含水量影响着药物分布。肝脏代谢酶的表达及肾功能在药物反应性中发挥着重要作用。利尿药作用的靶器官是肾脏，其功能发展在很大程度上影响着利尿药的合理剂量及药理作用[2-5]。Table1 Characteristics of drug metabolism![]()
1.2 儿童的肾功能发育特点
胎儿肾脏在妊娠34 周发育完整，胎儿在出生后的第1 年完成肾单位的成熟及肾小管的伸长[6-7]。儿童肾功能主要取决于肾脏的成熟程度，这对妊娠少于36周的早产儿尤为重要。肾血流量、肾小球滤过率、钠和水的排泄能力、肾前列腺素的产生及尿钙的排泄均可能影响利尿剂的使用。
研究表明胎儿肾血流量和肾小球滤过率会保持稳定的低水平，直至妊娠结束 [8-9]。胎儿出生后由于肾血管阻力降低、心输出量及全身血压升高，肾血流量和肾小球滤过率明显增加[10-11]。在儿童2岁时，肾小球滤过率可达到成人水平[12]。妊娠少于34 周的早产儿，因肾脏发育不完全，出生后肾血流量及肾小球滤过率可能不会显著增加，直到其达到34周，肾血流量及肾小球滤过率才会明显增加。肾血流量和肾小球滤过率的相对低值可能部分解释了新生儿肾功能低下。因此，婴幼儿相较成年人或年龄较大儿童，每公斤体质量需更大剂量的利尿剂，也可能导致更多、更严重的不良反应。
早产儿钠消耗较多，尿液中钠排泄分数为5% ～15%，且当给予过量水负荷时，有发生低钠血症的趋势，而足月儿在出生后几天内尿液中钠排泄分数＜1%[13]。足月儿及早产儿的醛固酮水平都很高，这可能反映了新生儿远曲小管对醛固酮的低敏感性[14]。在水排泄方面，新生儿肾脏对抗利尿激素有反应，又由于其髓质渗透率较低，其尿液浓缩能力被限制在700～800mOsm/L[15]。此外，新生儿肾脏前列腺素逐渐增加，可进一步调节对抗利尿激素的反应性[16]。虽然新生儿可产生最大程度稀释的尿液，但在排钠及排水方面的能力仍有限[17]，主要原因包括相对较低的肾小球滤过率、高水平醛固酮分泌引起远曲小管钠的吸收及组织间液钠和水的潴留增加[18]。
儿童不成熟的肾脏具有相对较高的钙排泄率，这对利尿剂在儿童中的应用有十分重要的影响[19]。原因可能是袢利尿剂引起的高钙尿症和/(或)噻嗪类利尿剂减少钙的排泄。有诸多文献[20-21] 显示接受呋塞米 (furosemide)治疗的婴儿多发肾钙质沉着症和钙结石。在呋塞米基础上加用噻嗪类利尿剂可有效减少尿钙的排泄，避免肾脏钙化[22]。
新生儿常伴轻度代谢性酸中毒，且在早产儿、低出生体质量儿和重症婴儿中尤为严重[23]。早产儿的特性可导致其发生严重的代谢性酸中毒。首先，碳酸氢盐吸收肾小管阈值降低，早产儿碳酸氢盐的重吸收阈值平均为18ml/L，足月婴儿碳酸氢盐的重吸收阈值平均为21ml/L[24]。早产儿碳酸氢盐重吸收阈值降低的原因尚不确定，因其肾组织中的碳酸酐酶活性正常，对碳酸盐酸酐酶抑制剂的反应亦正常。其次，早产儿净酸排泄能力下降，其尿液pH值均在6 以上，且早产儿不能快速排出外源性酸负荷[25]。净酸排泄能力的下降可能与未成熟肾脏氨的生成减少有关。因此，在选择利尿剂治疗时，需考虑婴幼儿酸中毒的可能。
基于以上几点，利尿剂在儿童中的应用需注意 以下几点。首先，由于早产儿不能保存钠且有效排水，可能会增加利尿剂造成的低钠血症风险。其次，在存在利尿剂抗性情况下，给予其胶体如白蛋白可改善利尿剂药效。这不仅适用于新生儿，且适用于组织间潴留大量钠与水的大龄儿童，包括肾病综合征、重症或呼吸机依赖患儿。新生儿尿液中前列腺素E2的排泄增加，可能对肾素/血管紧张素的产生、抗利尿激素的敏感性、肾血流量及尿钠排泄有重要影响[26]。研究报道呋塞米可刺激肾脏及其他组织对前列腺素的合成[27]。但目前尚不确定呋塞米诱导的前列腺素合成对婴幼儿的影响。研究表明呋塞米可能对接受吲哚美辛治疗动脉导管未闭的婴儿无效，从而提示了前列腺素E2 对婴幼儿心血管发育的重要性[28]，故呋塞米诱导的前列腺素合成可能增加动脉导管未闭的发生率，从而对婴幼儿可能有影响。在药物生物分布过程中，各年龄依赖要素及个体肾功能发育水平的关系是利尿剂应用的主要影响因素。
虽然目前使用的利尿剂无统一分类标准，但可根据其利尿效力分类。高效利尿剂主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，选择性阻断钠- 钾- 氯共同转运体，抑制超过15% 氯化钠的重吸收，利尿作用强且不影响酸碱平衡。此类药物包括呋塞米、依他尼酸 (ionicacid)及布美他尼 (bumetanide)等，而以呋塞米应用较多。在袢利尿剂应用之前，有机汞制剂是唯一可用的高效利尿剂。但考虑到利尿剂应用安全性，汞制剂目前已不再用于临床治疗。中效利尿剂主要包括苯并噻二嗪 (benzothiadiazine)及美托拉宗 (metolazone)，主要作用于远端小管近端，可抑制5%～10%的钠重吸收。低效利尿药包括渗透性利尿药、保钾利尿药和碳酸酐酶抑制剂，可抑制低于5%的钠重吸收。虽低效利尿药在单独使用时通常不能发挥明显利尿作用，但在某些临床环境中，其具有特殊应用价值。 呋塞米属于磺胺类衍生物，是儿科临床应用最广泛的利尿药之一，对水钠潴留疾病患儿具有强大的利尿及排钠作用。口服呋塞米后，利尿作用于30～60 min开始起效，1 ～2 h 达高峰，持续6～8 h。静脉注射呋塞米后，于5min左右开始有利尿作用，0.33～1h 达高峰，持续2h。在部分肾功能正常的水钠潴留患儿中，呋塞米的血浆半衰期为35～40min，但在部分早产儿或足月儿中存在明显的排泄延迟[29]。Aranda等[30] 研究发现，8 例肾功能正常的水钠潴留患儿在静脉给予呋塞米后，其药物血浆半衰期为4.5～12h(平均7.7h)。Peterson等[31] 研究发现，14名3周内早产儿的呋塞米血浆半衰期为8.7～46h(平均19.9h)。此外，有研究表明 5～13岁急性肾小球肾炎的水钠潴留患儿也同样存在呋塞米排泄延迟[32]。相较成年人，婴儿及儿童呋塞米血浆半衰期、利尿作用持续时间延长，笔者分析以上均归结于患儿不成熟肾脏对呋塞米较低的肾小球滤过率及肾小管分泌程度。呋塞米与血浆白蛋白广泛结合，且与胆红素竞争白蛋白结合位点。研究人员已证实，给予高胆红素血症患儿推荐剂量的呋塞米后，患儿并无胆红素水平的明显变化[33]。其体内小部分呋塞米经葡萄糖醛酸和酸性物质代谢被消耗，而大部分以原形药的形式通过尿液排出。呋塞米的尿液排泄主要涉及肾小球滤过率和近曲小管有机酸转运过程的主动分泌[34]。因此，呋塞米的药理作用在很大程度上取决于肾小球滤过率和肾小管离子转运系统的个体发育程度。对于肾衰竭患儿，非肾脏排泄途径 (肝和肠)尤为重要。呋塞米在促进尿液中钠和水的排泄增加同时，还伴随着尿液中氯、钙、镁和磷的排泄增加 [35]。肾脏远曲小管钠钾离子的大量交换，使呋塞米促进尿钾排泄增加。文献[36] 显示早产儿钠和氯的排泄量，在单次静脉给呋塞米后增加至对照组的35 倍，在肌酐清除率降低的急性肾小球肾炎患儿中，单次静脉给呋塞米 (1mg/kg)后，其尿量增加 10 倍，钠排泄量增加13 倍。虽然呋塞米诱导尿氯和尿钾的排泄增加会增加患儿患碱血症的风险，但呋塞米弱碳酸酐酶抑制活性产生的大量碱性尿可中和其对血液酸碱水平的影响[29]。此外，呋塞米诱导前列腺素介导的血管舒张作用使肾小球血流量增加，进一步促进其利尿作用[37]。呋塞米作为强效利尿剂，利尿作用较强却短暂。对存在低白蛋白血症的患儿，推荐在补充白蛋白后使用。推荐儿童静脉剂量为每次0.5～1mg/kg，必要时每8h 重复一次；推荐儿童口服剂量为每次0.5～2 mg/kg，一日2～3次，最多为一日6 mg/kg。呋塞米长期大量使用后易产生抗药性，导致疗效降低、利尿抵抗。此外，呋塞米还易引起低钠、低钾等电解质紊乱及高尿酸血症等代谢紊乱。由于儿童水和电解质平衡的调节能力有限，以上不良反应发生地更早且其程度更严重。布美他尼属于甲酰胺衍生物，与呋塞米具有相似结构和药代动力学特点，具有高效、速效、短效和低毒的特点。布美他尼与呋塞米在剂量相同时，前者作用强度是后者的20～40 倍。由于其高脂溶性的特点，布美他尼可通过近端管状上皮细胞被动转运，积聚在肾小管内，减少了对近曲小管有机酸转运过程主动分泌的依赖。此外，布美他尼对近曲小管也有明显作用，可扩张肾血管，改善肾脏血流，但其抑制碳酸酐酶作用弱，因而钾离子丢失较呋塞米明显减少[38]。临床研究显示，口服布美他尼0.015mg/kg后，患儿出现显著的尿钠排泄和尿液排泄，且不伴有尿钾排泄变化[39]。儿童推荐口服给药，每次0.01～0.02mg/kg，一日1次。必要时4～6h 1次，最大剂量为一日5 mg。研究显示对继发于先天性心脏病的水肿患儿，0.01～0.015mg/kg的布美他尼利尿效力较小，因布美他尼血药浓度半衰期为2.5 h（0.73 ～5.27 h）。此外，布美他尼的肾脏清除率约为血清清除率的1/3，表明在婴幼儿中存在显著的药物非肾脏清除。故婴儿期使用布美他尼的合理剂量范围尚需进一步的研究来确定。儿科临床治疗中最常用的噻嗪类利尿剂是氯噻嗪(chlorothiazide)和氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。噻嗪类利尿剂药效迅速但在胃肠道被不完全吸收，口服给药后1h 起效 , 其作用于髓袢升支的皮质段和远曲小管近端，通过阻断钠－钾共同转运体而发挥利尿作用。噻嗪类利尿剂可抑制5%～7%的尿钠再吸收，并增加氯、钾及碳酸氢盐的尿排泄量[35]。噻嗪类药物在最初给药时可增加尿钙排泄，但在连续给药一段时间后，尿钙排泄减少，进而可导致高钙血症。长期服用噻嗪类利尿剂也会导致镁显著丢失，进而引发镁缺乏的临床症状。与袢利尿剂不同，噻嗪类药物利尿作用随着肾小球滤过率的降低而减少。学者通过研究发现，7 名正常婴儿单次口服75mg氯噻嗪后，尿量和尿钠、氯和钾的排泄均显著增加，给药后2～6h出现利尿峰值作用[40]。Kao 等[41] 研究证实 , 给予支气管肺发育不良的婴儿氢氯噻嗪及螺内酯 (spironolactone)治疗后，与安慰剂组相比，其尿量和尿钾、尿钙、尿磷均显著增加。噻嗪类利尿药可应用于各种水肿性疾病，亦可单独治疗轻度高血压或联合其他药物治疗中、重度高血压，且其更适用于伴心力衰竭的高血压患儿，亦可用于治疗肾性尿崩症及中枢性尿崩症。氢氯噻嗪对6 个月～2岁的患儿，推荐口服剂量为每日1~2mg/kg，一日1～2次，最大剂量为一日37.5mg；对＞2 岁的患儿，推荐口服剂量为每日1～2 mg/kg， 一日1～2次，最大剂量为一日100mg ；对13~17岁青少年，推荐口服剂量为每日1～2 mg/kg，一日1～2次，最大剂量为一日200 mg。螺内酯是儿科临床中使用最广泛的保钾利尿剂之一，其作用于远曲小管和集合管，通过竞争醛固酮受体，抑制钠钾离子交换，起保钾、排钠、利尿作用。醛固酮促进＜2%的尿钠排泄。螺内酯利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药1d后出现利尿作用，2～3d 后血药浓度达高峰且作用持久，停用后可持续2～3d[35]。螺内酯在儿科主要应用于先天性心脏病及充血性心力衰竭患儿。先天性心脏病和充血性心力衰竭的患儿因心输出量较低且体内醛固酮处于高分泌水平，患儿需使用螺内酯以拮抗醛固酮作用，避免病情恶化。水肿患儿推荐口服剂量为每日1~3 mg/kg，一日2～4次，连服5 d 后酌情调整及剂量，最大剂量为每日4～6mg/kg。高血压患儿推荐口服剂量为每日1mg/kg，一日1～2次，最大剂量为每日3.3 mg/kg 或100 mg/d。氨苯蝶啶 (aniline)属于非甾体类保钾药物。氨苯蝶啶不依赖醛固酮拮抗作用，在远曲小管减少钾离子的转运进而发挥保钾作用[35]。临床上，氨苯蝶啶通常与氢氯噻嗪联合使用。有学者观察到在给予氨苯蝶啶后，正常婴儿尿钠排泄和尿液pH 值显著增 加，但尿量、尿氯及尿钾排泄并无明显变化[42]。渗透性利尿剂在体内不被代谢，在肾小球处自由过滤，在肾小管被极少重吸收。渗透性利尿剂增加肾小管和集合管内小管液中溶质浓度，使水重吸收减少而发挥利尿作用[43]。渗透性利尿药包括甘露醇 (mannitol)、山梨醇 (sorbitol)、尿素 (urea)及葡萄糖 (glucose)等，而甘露醇是目前唯一广泛使用的渗透性利尿药。甘露醇可诱导前列腺素分泌，发挥肾血管扩张作用。临床上甘露醇作为渗透性利尿剂，主要用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压及眼压，预防脑疝及因缺氧、毒素、溶血等原因引起的急性肾衰竭[44]。应用甘露醇10min 左右可出现利尿作用，2～3h 血药浓度达高峰，且可维持6~8h。儿童使用甘露醇 （针剂）推荐剂量为每次1~2 g/kg，必要时每6～8 h 使用1次。儿童急性脑水肿常见于流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎、病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、缺血缺氧性脑病、感染中毒性脑病、结核性脑膜炎及癫痫持续状态等患儿[45]。对无颅高压的化脓性脑膜炎及结核性脑膜炎患儿，不推荐使用利尿剂。对暴发性、脑膜脑炎型、流行性脑膜炎及化脓性脑膜炎，因患儿脑水肿历时较短，每次推荐使用20% 甘露醇5ml/kg， 一日2次，1～2d即可。对感染中毒性脑病患儿，每次推荐使用20% 甘露醇5ml/kg，每隔4～6h时 一次。对重型、极重型乙型脑炎、病毒性脑炎患儿，在应用抗病毒剂、激素同时，利尿药每次推荐使用20% 甘露醇5ml/kg，静脉推注给药一日3～4次，联合应用呋塞米针剂，每次1mg/kg ；待患儿症状缓解后，逐渐延长甘露醇间隔时间并减停药量。慢性颅内压增高患儿，可口服乙酰唑胺，持续或间歇性用药，疗程2周～2 个月。先天性心脏病、病毒性心肌炎及中毒性心肌炎等常引起心源性水肿。此外，支气管肺炎、毛细支气管炎、哮喘亦可诱发心源性水肿。其中，风湿性心脏病及急性肾炎伴发的心力衰竭为儿童期心源性水肿的最常见原因之一。患儿除常规应用血管扩张药、强心苷类药物等外，也通过应用利尿剂降低高血容量负荷而发挥作用[46]。急性左心衰竭患儿需紧急处理，推荐应用呋塞米或依地尼酸，每次静脉注射1 mg/kg，每8～12 h 一次，待其症状缓解后，可改为口服或延长间隔时间并逐渐减停药物。对水肿不显著、以右心为主或全心衰竭的患儿，强心苷药物已达到预期利尿作用，不推荐使用利尿剂。对慢性心力衰竭所致水肿的患儿，推荐氢氯噻嗪与螺内酯联用以利尿消肿。肝性水肿常见于亚急性重症肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬变、肝豆状核变性及黑热病等。肝性水肿主要因肝脏合成蛋白能力下降、血浆渗透压降低而形成组织水肿。此外，肝硬化导致门脉高压、形成腹水[47]。因此，肝性水肿患儿除补充白蛋白以增加血浆渗透压及应用保肝、利胆药物促进肝功能外，推荐联合使用中低效利尿剂 (首选螺内酯)。患儿亦可单独应用噻嗪类利尿剂或两药联用，疗程1 ～2 周，并逐渐减停。肾性水肿常见于急、慢性肾炎及肾病综合征。急性肾炎因肾小球滤过率降低而导致水肿，患儿通过低盐、低钠饮食及卧床休息可有效控制水肿，不推荐使用利尿剂。肾病综合征因肾小球基底膜透过性增加，大量蛋白由尿排出，导致血浆胶体渗透压降低而引起水肿[48]，故应用糖皮质激素使得肾病缓解才是解决水肿的根本途径。对水肿严重的肾病综合征患儿主张呋塞米联合白蛋白输注治疗，可有效消除其水肿；对水肿较轻的肾病综合征患儿，除综合治疗外，推荐适当应用氢氯噻嗪，或与螺内酯联合应用，疗程不超过1～2 周。慢性肾功能减退的患儿，一般不推荐使用利尿剂，但当伴发水肿或高血压则多用髓袢利尿剂。因肾功能不全时，髓袢利尿剂分泌进入小管内的药量明显减少，故需加大剂量。如若间断给药效果不佳，可改为呋塞米持续静脉滴注，并兼用噻嗪类利尿剂。因氢氯噻嗪可降低肾小球滤过率使血尿素氮升高而加重肾脏负担，故对于肾小球滤过率估算值＜ 10ml/(min∙1.73m2)的患儿，应避免其使用氢氯噻嗪。 儿童临床多选用性质温和、作用缓慢的噻嗪类或髓袢利尿剂且剂量宜小，两者联用相对更安全。合理选择利尿剂必须基于不同的发育特点和生理特性。治疗过程中，应对患儿进行密切的临床及实验室检测，及时发现并治疗其并发症。[1] Wells JC. 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