肾内科常用药「糖皮质激素」，你真的用对了吗？

学术 2024-07-30 14:38 贵州

糖皮质激素药物（glucocorticoids,GCs）是人工合成的肾上腺糖皮质激素，属于甾体类固醇激素类药物，又称为皮质类固醇。具有抗炎、抗过敏、抗细菌内毒素、抗休克、允许作用和免疫抑制等药理作用。但 GCs 在迅速控制病情的同时可以导致菌群失调、消化性溃疡、骨质疏松、病理性骨折、股骨头坏死、肾上腺功能减退等不良反应。

如何规范使用这把「双刃剑」，如何正确选择 GCs 的不同种类、剂型和给药途径，以及掌握好治疗剂量和用药疗程，在发挥其药理作用的同时将不良反应降到最低，是对临床医生的考验！

GCs 分类及使用原则

GCs 按药物半衰期长短，可分为短效（可的松、氢化可的松）、中效（泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙等）、长效（地塞米松、倍他米松）3 类 ^[1,2]。对于需要长期使用糖皮质激素的一些肾脏病及自身免疫性疾病，宜采用中效激素治疗。

表 1 临床常用糖皮质激素的药物特点

生理剂量和药理剂量的 GCs 具有不同作用，应按不同治疗目的选择剂量。生理情况下糖皮质激素主要影响物质代谢，超过生理剂量的糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用 ^[3]：

冲击剂量：以甲泼尼龙为例，7.5 mg～30 mg/(kg·d)
大剂量：以泼尼松为例，＞ 1 mg/(kg·d)
中等剂量：以泼尼松为例，0.5～1 mg/(kg·d)
小剂量：以泼尼松为例，＜0.5 mg/(kg·d)
长期服药维持剂量：以泼尼松为例，2.5 mg～15 mg/d

糖皮质激素的撤药^[3]：短疗程者可快速减药，长疗程者需缓慢减药，遵循「先快后慢」原则：

激素疗程在 7 d 之内者，可以直接停药，超过 7 d 者，则需要先减药后撤药；
泼尼松 30 mg/d × 2 周者，可以每 3～5 d 减少泼尼松 5 mg/d 的剂量；
泼尼松 50 mg/d × 4～8 周者，则需要每 1～2 周减少泼尼松 5 mg/d 的剂量，至 20 mg 左右后每 2～4 周减 5 mg。如果在减药过程中病情反复，可酌情增加剂量。

糖皮质激素在肾内科的应用

GCs 治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。所有感染性疾病使用 GCs 皆应慎重并严格掌握适应证 ^[4]。

1. 狼疮性肾炎（LN）

LN 是系统性红斑狼疮（SLE）临床中最常见和最重要的并发症，也是 SLE 主要死亡原因之一。

（1）儿童 LN^{[5, 6]}

Ⅰ 型和 Ⅱ 型患儿：根据尿蛋白水平，给予中小剂量的泼尼松口服治疗。

Ⅲ 型和 Ⅳ 型患儿：诱导缓解阶段，可选择激素（泼尼松 1.5～2.0 mg/(kg·d)，6～8 周，依据治疗效果缓慢减量）联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯。维持缓解阶段，则采用合适的最小剂量 GCs 联合麦考酚酯或硫唑嘌呤。

Ⅴ 型患儿：诱导缓解治疗与 Ⅲ、Ⅳ 型相似，但可能还需要钙调蛋白抑制剂或利妥昔单抗。维持缓解阶段同样采用激素联合免疫抑制剂。

Ⅵ 型患儿：通常无积极治疗指征，治疗需根据具体情况决定。

（2）成人 LN ^[7]

推荐活动性 Ⅲ 型或 Ⅳ 型、伴或不伴膜性病变的 LN 患者，初始治疗采用激素联合以下任何 1 项：霉酚酸类似物（MPAA）；或低剂量静脉注射环磷酰胺；或贝利尤单抗联合 MPAA 或低剂量静脉注射环磷酰胺；或肾功能未严重受损者，可以使用 MPAA 和钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物（如 [eGFR≤45 mL/min/1.73 m²]。

推荐的激素方案：甲泼尼龙 0.25～0.50 g/d 静脉滴注，连续 1～3 天；后续口服泼尼松约 0.35～1.00 mg/kg/d（不超过 80 mg/d)；数月后逐渐减少到维持剂量 ^[7]。主流多采用短疗程甲泼尼龙静脉冲击序贯较低的起始剂量口服激素以及更快的减量方案。

2. 紫癜性肾炎 / IgA 血管炎

紫癜性肾炎的治疗以激素及免疫抑制剂为主，但长期用药可能带来较大的副作用或高昂的费用^[8]。GCs 在 IgA 肾病中的临床获益尚不确定，缺乏明确的交替或减量方案来减少副作用^[9]。

3. 肾病综合征（NS）

肾病综合征个体化治疗应用激素可有多种方案，原则上应以增强疗效的同时最大限度地减少副作用为宜。对于是否应用激素治疗、疗程长短以及应否联合使用细胞毒药物等应结合患者肾小球病的病理类型、年龄、肾功能和有否相对禁忌证等情况不同而区别对待制定个体化治疗方案。

（1）儿童肾病综合征^[10,11]

初始治疗：大剂量泼尼松龙或泼尼松是儿童 NS 初始治疗的标准方案。剂量通常为 60 mg/m² 或 2 mg/kg/d，取两者中较小值，但不超过 60 mg/天。治疗初期，通常采用每日单剂量给药方案，晨起顿服，以提高患者依从性和减少 HPA 轴抑制的风险。治疗反应通常在 4 周内评估，根据尿蛋白减少的程度和血清白蛋白水平的回升来判断疗效。

剂量调整：完全缓解后，开始逐渐减量，通常首先改为隔日给药，剂量为原剂量的 60%（如 40 mg/m² 或 1.5 mg/kg），持续数周。随后逐步缓慢减量，直至达到维持剂量，整个过程可能需要数月。

激素耐药型 NS（SRNS)：对于激素治疗无效的 SRNS 患儿，首选钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），如环孢素（CsA）或他克莫司（TAC）。CNIs 治疗开始时，泼尼松龙或泼尼松按特定方案逐渐减量（40 mg/m² 隔日服用 4 周，30 mg/m² 隔日服用 4 周，20 mg/m² 隔日服用 4 周，10 mg/m² 隔日服用 8 周），直至在 CNIs 完全控制病情后停用或维持极小剂量。部分 SRNS 患儿在 CNIs 治疗后可能表现为激素依赖型 NS，此时可联用小剂量隔日泼尼松龙或泼尼松治疗。

（2）成人肾病综合征^[12]

起始足量：成人 NS 的治疗原则与儿童相似，起始治疗通常采用足量泼尼松，剂量为 1 mg/kg/d（最大量不超过 60 mg/d），口服 6~8 周，必要时可延长至 12 周。对于水肿严重或伴有肝功能损害的患者，可考虑使用等效剂量的甲泼尼龙口服或静脉滴注。

缓慢减药：足量治疗后，根据病情缓解情况逐渐减量。通常每 2 ~ 3 周减原用量的 10%，直至减至 20 mg/d 左右时，由于症状易反复，应更加缓慢地减量。减药过程中需密切监测尿蛋白和血清白蛋白水平，以及时调整治疗方案。

长期维持：最后以最小有效剂量（通常为 10 mg/天）维持治疗半年左右，以减少复发风险。维持治疗期间，激素可采取全日量顿服或在维持用药期间两日量隔日一次顿服，以减轻激素的副作用。

4. 原发性干燥综合征相关并发症

血管炎多采用全身激素治疗，激素减量时加用免疫抑制剂；

GCs 对肺纤维化无明确效果，对伴有炎症浸润者可能有一定作用，但不推荐单独使用。病情严重和进展较快的间质性肺炎患者可使用口服或静脉注射激素治疗，剂量相当于泼尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d）；

伴肌无力和肌酸激酶升高等中高度性肌肉受累的患者，选择使用短疗程小剂量激素（相当于泼尼松 10 mg/d）；

肾小管间质性肾炎，口服小剂量激素，膜增生性肾小球肾炎（MPGN）诱导期冲击疗法，随后口服小剂量激素；

神经系统受累及血液系统受累，予以剂量相当于泼尼松 0.5～1.0 mg（kg·d），或予以甲泼尼龙冲击治疗（0.5～1 g/d）连续 1～3d 或者作为诱导缓解治疗^[13,14]。

5. 系统性硬化症

GCs 对延缓皮肤纤维化进展效果不显著。对控制早期炎性症状可能有效，临床上通常用于皮肤病变的早期（肿胀期），以及合并关节炎、腱鞘炎或肌炎的患者。可选择小至中剂量的 GCs，如泼尼松 10～30 mg/d，好转后减停。已发展至皮肤硬化萎缩期的患者，不推荐应用^[15]。

6. 肾综合征出血热

GCs 使用需谨慎，仅在出现重症预警指征或休克时考虑使用，疗程通常较短，可使用氢化可的松等。氢化可的松 100 mg 静脉滴注，1～2 次/d；地塞米松 5～10 mg，肌内注射或静脉滴注，1～2 次/d；甲泼尼龙 20～40 mg，静脉滴注，1～2 次/d；疗程根据患者的病情而定，通常 3～5 d，一般不超过 7 d ^{^[16]}。

7. 肾上腺危象

需立即使用 GCs 替代治疗,可选用地塞米松、氢化可的松或者其他静脉注射用 GCs 制剂。但对此前未诊断为肾上腺皮质功能减退症的患者，首选地塞米松，因为地塞米松不会干扰血清皮质醇测定。

氢化可的松 100 mg/d，或地塞米松 4 mg/d，静脉给药。并在 1～3 d 内逐渐减量并改为口服维持剂量。口服维持替代治疗应选择短效 GCs，如氢化可的松，20 mg/d，分 2～3 次给药^{^[2]}。

8. 甲状腺相关危象

严重甲状腺毒症表现者：推荐使用 GCs 治疗，氢化可的松 100 mg，1 次/8 h，静脉给药，甲状腺危象好转后迅速停药^[2]。

严重甲减导致的黏液性水肿昏迷：在排除肾上腺皮质功能减退症前，采用应激剂量 GCs 治疗。

垂体危象：GCs 必须在甲状腺激素之前给予，以免加重病情。

GCs 不良反应及防治策略

糖皮质激素的不良反应与时间和治疗剂量密切相关。应积极采取策略防止或减少糖皮质激素的不良反应，其中首要策略就是减少糖皮质激素的总用量：① 可以采用泼尼松隔日服药的方法，替代传统的每日给药疗法；② 通过使用免疫抑制剂，缩短疗程或者快速减量来减少糖皮质激素总用量，维持疾病的缓解状态，减少复发。

1. 感染

通常在激素治疗时无需应用抗菌药物预防感染否则不但达不到预防目的，反而可能诱发真菌二重感染。但是当泼尼松年累积剂量超过 45.8 mg/kg、GCs 联合免疫抑制剂等时，会增加感染风险^[17]。

当 GCs 联合免疫抑制剂时，需警惕卡氏肺孢子菌肺炎，其发生率低，但致死率高，故建议预防性使用复方磺胺甲噁唑片。

一旦发现感染，应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗菌药物积极治疗有明确感染灶者应尽快去除，严重感染难控制时应考虑减少或停用激素，但需视患者具体情况决定 ^[12]。

2. 诱发和加重溃疡

消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与 GCs 剂量有关。每日 10 mg 泼尼松的胃肠道不良反应远低于各种常用的非甾体抗炎药，无需特殊用药。但大剂量使用激素时建议加用胃黏膜保护剂或抑酸药 ^[2]。

相较于外源性胃粘膜保护剂，更推荐内源性胃黏膜保护剂，因其发挥作用不受抑酸药的影响。建议抑酸药如质子泵抑制剂使用标准剂量，每日 2 次，较 1 日 1 次，抑酸作用更强、更持久。

3. 骨质疏松性骨折

建议初始治疗时，对存在低度骨折风险的患者，建议调整生活方式，补充钙剂（元素钙 1000～1200 mg/d）和维生素 D 600 ~ 800 IU/d，对于中、高风险患者应立即启动药物治疗（如双膦酸盐类、ＲANKL 单克隆抗体、选择性雌激素受体调节剂等抑制骨吸收，甲状旁腺激素类似物促进骨形成等）并进行随访 ^[18]，尽早、尽可能的减少 GCs 的剂量。

4. 青光眼、白内障

在 GC 应用前常规行眼压、眼底等眼科检查，对有青光眼、高度近视、高眼压症、白内障等病史和/或家族史者，应谨慎用药。

注意使用 GC 过程中有无雾视、眼胀、鼻根部疼痛、头痛等症状，根据个体情况和 GC 的用法用量，保证每 1～3 个月至眼科门诊行眼压、眼底等眼科检查至少 1 次；期间如有上述不适，及时至眼科门诊就诊 ^[19]。

5. 液体潴留、高脂血症、早发动脉粥样硬化性疾病、血栓栓塞性并发症肺栓塞和深静脉血栓形成。使用期间应进行心血管病变相关检测，关注血压及容量状况。进行血流动力学检查、凝血功能检查和血气分析，必要时可进行预防性抗凝治疗^[4]。

6. 长期使用 GCs 也可引起向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻^[4]。

参考文献（上下滑动查看）

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蔡药师咨询问答

黔东南州人民医院主管药师临床药师小儿用药专业带教老师；贵州省药学会抗菌药物应用与监测专业委员会常务委员，贵州省黔东南州药学会理事。

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