今天，国家医疗保障局官网正式公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》，新一年的医保目录将于 2025 年 1 月 1 日正式实施。鉴于肿瘤患者及其家庭所承受的巨大经济负担，每年的医保目录调整对肿瘤临床实践而言，具有极为重大的意义，《中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南》更是将「纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》」作为 I 级推荐的要求，进一步凸显了医保目录调整在提升肿瘤患者用药可及性方面的重要性。
图 1. 医保局官网
小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强，治疗难度大，其患者群体长期以来面临着治疗选择有限、预后不佳的困境。尽管近年来，国内已有多款 PD-1/PD-L1 抑制剂获批用于小细胞肺癌的治疗，但这些药物未能成功纳入医保目录无疑增加了患者的经济压力，一定程度上限制了用药。
今年医保目录调整中，SCLC 终于迎来重大突破，特瑞普利单抗和替雷利珠单抗相关适应症终于正式进入医保。为此，我们特别汇总了已公开发布研究结果的 7 款 PD-1/PD-L1 抑制剂的获批情况及其临床试验结果，以供大家参考。
III 期 EXTENTORCH 研究在 48 个中心共纳入 442 例经组织学或细胞学证实为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的患者，将患者以 1:1 比例随机分配至接受特瑞普利单抗（n = 223）/安慰剂（n = 219）联合依托泊苷及铂类方案诱导治疗 4-6 个周期，后继续接受特瑞普利单抗/安慰剂维持治疗。
研究的主要终点为根据 RECIST v 1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点为盲法独立审查委员会（BICR）评估的 PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、反应时间（TTR）、安全性等。
2023 年 ESMO 大会上，吉林省肿瘤医院柳影教授以口头报告的形式首度公布了 EXTENTORCH 研究结果。中位随访 11.8 个月时，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的 PFS 显著改善（5.8 vs. 5.6 个月，HR = 0.667，P = 0.0002）；且 1 年 PFS 率更高（18.1% vs. 4.9%），较安慰剂组提升近 4 倍。
在 OS 最终分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的 OS 显著改善（14.6 vs. 13.3 个月，HR = 0.798，P = 0.0327)、1 年 OS 率更高（63.1% vs. 54.9%）。
图 2. EXTENTORCH 研究的 PFS（上）和 OS（下）结果；图源：参考文献 9
特瑞普利单抗联合化疗安全性可控，与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。
2024 年 6 月 12 日，据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，君实生物特瑞普利单抗注射液第 9 项适应症正式获批，将与依托泊苷和铂类联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。今年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》中，依托泊苷和铂类联合用于 ES-SCLC 的一线治疗适应症正式纳入医保。
图 3. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）
RATIONALE-312 研究于 2019 年 7 月启动，全国共 51 家中心参与，旨在比较替雷利珠单抗 + 依托泊苷 + 卡铂/顺铂方案与安慰剂 + 依托泊苷 + 卡铂/顺铂方案作为一线疗法治疗 ES-SCLC 患者的疗效与安全性。研究共纳入 457 名患者，是目前 PD-1 单抗针对中国 SCLC 人群开展的最大规模、随机、双盲多中心 Ⅲ 期临床研究。
2023 年 WCLC 大会上公布了此项研究中位随访 14.2 个月的数据，研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗为 ES-SCLC 患者带来了显著的生存获益，中位 OS 延长至 15.5 个月（对照组 13.5 个月，HR = 0.75，95%CI：0.61-0.92；P = 0.0035）。
替雷利珠单抗联合化疗组中位 PFS 为 4.8 个月，显著降低 37% 的疾病进展或死亡风险，1 年 PFS 率达到对照组的 4 倍之多（20.7% vs 4.5%）。替雷利珠单抗联合化疗组经确认的 ORR 达到了 68.3%，相比对照组有显著提升。
安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗整体耐受性良好。
图 4. RATIONALE-312 研究的 PFS（上）和 OS（下）结果；图源：参考文献 9
2024 年 6 月 28 日，据 NMPA 官网消息，百济神州的替雷利珠单抗迎来了新突破，其针对 ES-SCLC 患者的一线联合治疗方案（联合依托泊苷和铂类化疗）已正式获批。今年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》中，替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类化疗用于 ES-SCLC 的一线治疗适应症正式纳入医保。
图 4. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）
阿得贝利单抗
斯鲁利单抗
ASTRUM-005 研究纳入了来自 6 个国家的 585 例初治 ES-SCLC 患者，按 2:1 随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂 + 依托泊苷（EC 方案）组（n = 389 例）和安慰剂联合 EC 方案组（n = 196 例），接受相应的一线治疗。4 个周期后进入斯鲁利单抗单药/安慰剂维持治疗阶段。
主要终点 OS 分析显示，斯鲁利单抗组和对照组的 OS 曲线在第 4 个月即开始分离，无交叉，第 18 个月时差距进一步拉大。
截至 2021 年 10 月 22 日，斯鲁利单抗组中位 OS 达到 15.4 个月，是目前 ES-SCLC 一线免疫治疗最长的结果，较对照组（10.9 个月）延长 4.5 个月，显著降低死亡风险 37%（HR = 0.63，95%CI：0.49-0.82）。两组患者 12 个月 OS 率分别为 60.7% 和 47.8%，24 个月 OS 率差距进一步拉大，斯鲁利单抗组超对照组 5 倍（43.1% vs 7.9%），即斯鲁利单抗联合化疗使将近一半的患者实现超 2 年的生存。
次要终点方面，斯鲁利单抗组和对照组 PFS 曲线也在早期（治疗第 1 个月后）即持续分离，无交叉，两组 6 个月 PFS 率分别为 48.1% 和 19.7%，12 个月 PFS 率分别为 23.8% 和 6.0%，斯鲁利单抗组约为对照组的 4 倍。截至 2021 年 10 月 22 日，斯鲁利单抗显著降低疾病进展风险 52%，两组中位 PFS 分别为 5.7 个月和 4.3 个月。
2023 年 1 月 17 日，斯鲁利单抗治疗 ES-SCLC 的适应症获批上市，成为国内首个获批 SCLC 适应症的国产免疫检查点抑制剂。
贝莫苏拜单抗
中位随访 14 个月的结果显示，与标准化疗相比，四药治疗显著改善中位 PFS：6.9 vs 4.2 个月，HR = 0.32；95%CI：0.26-0.41；P< 0.0001）。四药组、三药组和标准化疗组的 6 个月 PFS 率分别为 59.1%、48.3% 和 16.6%；12 个月 PFS 率分别为 27.9%、12.6% 和 2.3%。在所有亚组中均观察到四药组和三药组的 PFS 获益。
四药组的中位 OS 优于标准化疗组（19.3 vs 11.9 个月；HR = 0.61；95%CI：0.47–0.79；P = 0.0002）。四药组，三药组和标准化疗组 12 个月时估计的 OS 率分别为 64.1%、53.6% 和 49.0%，18 个月时估计的 OS 率分别为 50.7%、34.7% 和 26.1%。
三组的 ORR 分别为 81.3%、81.2% 和 66.8%（P = 0.0001 和 P = 0.0003）；四药组与标准化疗组之间的 DCR 没有显著差异（90.7% vs 87.0%；P = 0.2003），三药组有显著改善（92.7% vs 87.0%；P = 0.0378）；三组 DoR 分别为 5.8 个月、5.5 个月和 3.1 个月，四药、三药组均较标准化疗更具优势。
安全性方面，四药组和三药治疗组 ≥3 级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率略高于对照组（93.1% vs 94.3% vs 87%），未观察到新的不良事件，两组严重不良事件（SAEs）发生率相似。
2024 年 5 月 9 日，贝莫苏拜单抗注射液（安得卫）正式获 NMPA 批准上市，首个适应症为联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷用于 ES-SCLC 患者的一线治疗。
阿得贝利单抗
2018 年 NEJM 发表的 IMpower133 研究结果显示，中位随访 13.9 个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 为 12.3 vs 10.3 个月（HR = 0.70，95%CI：0.54-0.91；P = 0.007），中位 PFS 为 5.2 vs 4.3 个月（HR = 0.77；95%CI：0.62-0.96；P = 0.02）。由于疗效优异，OS 和 PFS 在中期分析时已经达到了阳性结果，IMpower133 研究提前终止。
2020 年 2 月，阿替利珠单抗成功获得 NMPA 批准用于 ES-SCLC 的治疗。
度伐利尤单抗
鉴于 CASPIAN 的结果，2021 年 7 月 12 日，NMPA 批准度伐利尤单抗与 EP 联合一线治疗 ES-SCLC 成人患者的新适应症。
表1. 7 款 PD-1/L1 总结
