随着新型治疗药物的发展，晚期肾细胞癌（RCC）领域也不断迎来治疗飞跃。目前靶免联合治疗已经成为晚期 RCC 的标准一线治疗，相关临床研究更新数据进一步夯实其治疗地位。与此同时，RCC 后线治疗中新药迭出，特殊类型 RCC 也迎来极具潜力的治疗方案，共同推进晚期 RCC 治疗开启新格局。
为传递最新研究进展，提升临床诊疗水平，2024 年 11 月 5 日，「2024 泌尿领域医生交流讨论会」于线上隆重举行。本次会议邀请了上海交通大学医学院附属第一人民医院王翔教授（图 1）、上海中医药大学附属曙光医院徐东亮教授（图 2）任会议主席，汇聚多位肾癌领域知名专家，聚焦「晚期 RCC 一线治疗及后线治疗进展、特殊类型 RCC 治疗进展」等热点话题，解读最新成果，分享真知灼见。
图 1. 上海交通大学医学院附属第一人民医院王翔教授
图 2. 上海中医药大学附属曙光医院徐东亮教授
2024 ASCO 晚期 RCC 一线治疗进展：夯实一线靶免联合治疗地位
当前，晚期 RCC 治疗以免疫治疗联合抗血管生成药物为主，阿昔替尼联合免疫方案已在国内外指南获得推荐。中国临床肿瘤学会（CSCO）《肾癌诊疗指南 2024》已将阿昔替尼 + 特瑞普利单抗在晚期 RCC 一线治疗的推荐等级提升为 Ⅰ 级推荐（1A 类证据）[1]。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项晚期 RCC 一线治疗大型临床研究进行数据更新。同时，多项真实世界研究结果出炉，不断充实晚期 RCC 一线治疗的循证依据。上海交通大学医学院附属瑞金医院许乐教授（图 3）对相关临床研究及真实世界研究数据进行深入解读。
图 3. 上海交通大学医学院附属瑞金医院许乐教授
一线临床研究进展
JAVELIN Renal 101 研究是对比 Avelumab + 阿昔替尼和舒尼替尼一线治疗晚期 RCC 的 Ⅲ 期研究。既往公布的结果显示 Avelumab + 阿昔替尼较舒尼替尼显著改善患者中位无进展生存期（mPFS）（13.9 个月 vs 8.5 个月，HR 0.67，P < 0.0001）。本次公布的总生存期（OS）结果显示在 PD-L1 阳性患者中，两组 mOS 分别为 43.2 个月和 36.2 个月（HR 0.86）;意向治疗（ITT）人群中，两组mOS 分别为 44.8 个月和 38.9 个月（HR 0.88）；且经过 68 个月的长期随访后，靶免治疗组 PFS 优势持续（mPFS：13.9 个月 vs 8.5 个月，HR 0.66）[2]。
KEYNOTE 426 研究已公布数据显示和舒尼替尼相比，阿昔替尼 + 帕博利珠单抗一线治疗可显著改善晚期 RCC 患者的生存预后[3]。本次会议公布该研究的探索性结果分析，显示 T 细胞炎症基因表达谱的高表达和靶免联合治疗疗效呈正相关，而血管生成相关基因谱高表达和舒尼替尼的疗效呈正相关。全部分子亚型中及不论 VHL、PBRM1、SETD2 等基因表达情况，帕博利珠单抗 + 阿帕替尼的客观缓解率（ORR）均高于舒尼替尼[4]。
CLEAR 研究是对比仑伐替尼 + 帕博利珠单抗和舒尼替尼一线治疗晚期 RCC 的 Ⅲ 期研究。本次更新的是该研究中的进展模式和后续治疗结果，显示对于不同器官肿瘤疾病进展时间，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗的靶免联合疗效均优于舒尼替尼，靶病灶中位肿瘤负荷更低，接受二线阿昔替尼或卡博替尼治疗时间长于舒尼替尼组，继续支持靶免联合作为晚期 RCC 的标准一线治疗方案[5]。此外，ASCO 年会还公布了 CLEAR 研究生物标志物分析结果，对 VHL、PBRM1、SETD2、BAP1 和 KDMSC 基因突变情况进行全外显子检测，显示无论基因为野生型或突变型，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗均具有显著获益；行 RNA 测序分析显示无论基因特征谱如何，均不影响仑伐替尼 + 帕博利珠单抗的疗效[6]。
CheckMate 9ER 研究比较了纳武利尤单抗 + 卡博替尼和舒尼替尼一线治疗晚期 RCC 的疗效。本次更新的研究结果显示在一线治疗开始后 4 年内，纳武利尤单抗 + 卡博替尼组较舒尼替尼组的 mOS 更长，平均无治疗生存期（TFS）是舒尼替尼的 1.5 倍（差值 2.4 个月）。因不良事件导致一线治疗终止的患者中，靶免联合组的 TFS 较舒尼替尼组更长；而由于疾病进展导致一线治疗终止的患者中，两组 TFS 类似[7]。
真实世界研究证据
免疫联合治疗在低危 mRCC 患者中的作用还存着争议。一项来自国际 mRCC 数据库联盟（IMDC）的真实世界研究探索了低危和极低危 mRCC 患者的全身治疗情况。研究显示在 2016 年～2023 年接受全身治疗的低危 mRCC 患者中，靶免联合方案、双免疫方案和抗血管生存酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的 2 年 OS 率无显著差异；低危患者中，双免联合治疗的 2 年 OS 率显著低于 TKI，靶免联合和 TKI 无显著差异；低危及极低危患者中，靶免联合患者的 ORR、至下一线治疗时间（TTNT）、治疗时长（TD）均具有优势[8]。研究有待进一步随访更新数据，并需要前瞻性研究确认这些治疗策略。
目前尚无双免联合和靶免联合一线治疗晚期 RCC 的直接对比数据。一项来自德国研究平台 CARAT 的真实世界研究对比了晚期 RCC 患者中不同一线治疗方案的疗效，显示靶免联合组、双免组和靶向治疗单药组的 mPFS 分别为 12.7 个月，8.0 个月和 9.7 个月，mOS 分别为 31.5 个月、22.3 个月和 31.4 个月，双免治疗和靶免治疗的 PFS 和 OS 无统计学差异，但靶免联合治疗有更好的生存获益趋势[9]。
2024 ASCO 晚期 RCC 后线治疗及非透进展：新方案、新靶点带来新希望
晚期 RCC 后线治疗选择有限。2024 ASCO 会议中，多项后线治疗研究结果亮眼，引发广泛关注。而对于少见类型 RCC，新靶点的发现为治疗带来重要参考价值。上海交通大学医学院附属第一人民医院邵佳亮教授（图 4）分享了会议中 RCC 后线治疗及特殊类型 RCC 的研究进展。
图 4. 上海交通大学医学院附属第一人民医院邵佳亮教授
后线治疗进展
Ⅰ 期 LITESPARK 010 研究队列 1 公布初步结果，显示 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan 联合仑伐替尼后线治疗的安全性可管理，ORR 为 50%，mPFS 为 13.7 个月，mOS 尚未达到，1 年 OS 率为 75%，显示出具有潜力的疗效[10]。
Ⅱ 期 LITESPARK 013 研究事后分析探索了 Belzutifan 不同剂量在晚期肾透明细胞癌患者中的疗效，结果显示 Belzutifan 200 mg QD 或 120 mg QD 剂量治疗各亚组均有持久的抗肿瘤反应，证实 Belzutifan 是一种治疗经治晚期 RCC 各亚组患者的有效治疗选择[11]。
少见类型 RCC 治疗进展
富马酸水合酶缺陷型 RCC（FH-dRCC）是一种罕见的高致死性 RCC。一项 Ⅱ 期研究探索了信迪利单抗 + 阿昔替尼治疗 FH-dRCC 患者的疗效和安全性，结果显示完全缓解（CR）率为10.5%，ORR 为 60.5%，疾病控制率（DCR）为 89.5%，mPFS 达 19.83 个月，安全性可控。因此，评估 FH 基因状态可能有助于预测免疫联合 TKI 治疗的疗效[12]。还有一项研究评估了多组学和分子亚型对 FH-dRCC 的潜在治疗价值，发现 FH 突变模式与肿瘤行为和患者生存相关，包含 FH 截短改变的肿瘤和铰链区附近突变和肿瘤活跃及不良预后相关。转录分析揭示 3 种信号通路富集特征具有差异的分子亚型，且不同亚型对靶向免疫治疗反应不同[13]。研究有助于了解 FH-dRCC 的侵袭性，为疾病精准管理的潜在方法提供参考。
肾嫌色细胞癌相对少见，目前指导临床进行全身治疗的研究证据也有限。本次 ASCO 年会公布了一项 102 例转移性肾嫌色细胞癌患者一线系统治疗的多机构评价。结果显示和单药治疗疗效相比，靶免双药联合的临床疗效得到改善[14]，为此类患者的治疗提供依据。
讨论环节
讨论环节中，上海交通大学医学院附属瑞金医院戴军教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院穆星宇教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院王军凯教授立足临床，结合以上专题演讲精彩内容分享观点。
戴军教授表示，靶免联合一线治疗为晚期 RCC 患者带来更佳疗效，方案在新辅助治疗中的作用仍值得深入探索。少见类型 RCC 的治疗缺乏指南指导意见，临床中，FH-dRCC 患者更为年轻、易于发生转移，期待更多临床研究数据为此类患者的治疗提供借鉴。
穆星宇教授表示，少见类型 RCC 还缺乏治疗标准，临床治疗疗效欠理想，需要进行多学科诊疗（MDT）讨论，各相关学科积极贡献意见，指导患者开展个体化治疗。
王军凯教授表示，靶免联合方案显著改善了晚期 RCC 患者的预后，已经是临床中广泛应用的方案。非透明细胞 RCC 患者预后不佳，对常规治疗反应较差，需要积极发现其分子异常，针对驱动靶点开发有效治疗方案。
总结
会议最后，大会主席徐东亮教授对本次会议进行了总结。靶免治疗为晚期 RCC 患者带来显著获益，而明确分子分型有助于精准治疗。「慢病化」是肿瘤治疗的趋势，对于分子病理的深入理解将为患者带来更多治疗手段，不断延长生存。今年 ASCO 年会中晚期 RCC 研究证据进一步丰富，未来可结合指南，为 RCC 的临床治疗优化提供参考方向。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：季慧敏
内容审核：于轩
题图来源：图虫创意
参考文献
