2 年 PFS 率超 90%!这项中国研究揭示局部晚期鼻咽癌新辅助 + 辅助免疫新策略

学术   2024-11-16 20:20   陕西  




2024 年 11 月 7 日,中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队开展的「新辅助及辅助特瑞普利单抗联合同步放化疗治疗高危局部晚期鼻咽癌的 II 期随机对照双盲研究」于国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)在线发表,该研究首次发现在同步放化疗基础上增加以程序性死亡受体-1(PD-1)单抗特瑞普利单抗为基础的新辅助和辅助免疫治疗显著提高了高危局部晚期鼻咽癌患者生存率。


该研究由我国中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队主导,刘赛兰副主任医师、李晓韵医师、杨金昊博士、温冬香博士、郭姗姗副主任医师、刘丽婷副主任医师、李轶甫博士为该论文共同第一作者,麦海强教授、陈秋燕教授、唐林泉副主任医师为该论文的共同通讯作者。


图 1. 研究截图(来自Lancet oncology)

研究亮点




1. 该研究由我国中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队主导完成。


2. 研究者首次探索「免疫三明治」模式,即特瑞普利单抗(新辅助和辅助)联合同步放化疗在局部晚期鼻咽癌中的应用价值。

3. 结果显示该「免疫三明治」模式治疗高危局部晚期鼻咽癌患者 2 年无进展生存期(PFS)率超 90%,显著降低疾病进展风险,为该类患者带来新曙光。



局晚期鼻咽癌标准治疗后仍有约 30% 复发或转移
亟待探索增效、低毒新策略




鼻咽癌具有极其广泛的种族和地理分布特征,并与 EB 病毒感染密切相关。以顺铂为基础的同步放化疗是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗策略,然而,标准治疗后仍有约 30% 的鼻咽癌患者易出现局部复发或远处转移,尤其是具有高危因素的患者,如 T4 或 N2-3 或治疗前血浆 EBV DNA 浓度高的人群[1]。在同步放化疗的基础上增加辅助化疗或新辅助化疗对于高危患者的获益仍存在争议,且实体肿瘤化疗后仍有持续存活的细胞,从而导致肿瘤进展及不良预后。因此,亟待探索可增效、减毒的新策略来满足高危患者未尽之需。

鼻咽癌中丰富的淋巴细胞浸润、PD-L1 高表达、多种免疫靶点,可能非常适合免疫治疗。麦海强教授团队开展的一项 III 期研究显示一线特瑞普利单抗免疫治疗联合化疗较单纯化疗能提高晚期复发或转移性鼻咽癌的生存率[1]。既往研究显示单药免疫治疗作为复发或转移性鼻咽癌的二线或后线治疗疗效显著,新辅助免疫和辅助免疫治疗联合放疗治疗多种恶性肿瘤疗效显著,但将免疫治疗加入同步放化疗治疗头颈部肿瘤的尝试未带来生存获益[1]

免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的使用顺序尚不明确,在此背景下,中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队于 2019 年率先开展了「新辅助及辅助特瑞普利单抗联合同步放化疗治疗高危局部区域晚期鼻咽癌的 II 期随机对照双盲研究」,旨在比较特瑞普利单抗联合同步放化疗 vs. 安慰剂联合同步放化疗在局部晚期鼻咽癌患者中的疗效和安全性。

研究在中国广州中山大学肿瘤防治中心进行,2019 年 12 月 6 日至 2021 年 12 月 9 日共纳入 150 例 III 期和 IVa 期、血浆 EBV DNA 浓度 ≥ 1500 拷贝/ mL、ECOG0-1 分的高危局部晚期鼻咽癌患者,这些患者以 2:1 的比例随机接受特瑞普利单抗(240 mg,每两周一次)或安慰剂诱导治疗 2 周期→同步放化疗(顺铂,第 1 天、22 天、43 天,100 mg/m²)→特瑞普利单抗(240 mg,每三周一次)或安慰剂维持治疗 8 周期。主要研究终点为意向治疗人群的 2 年 PFS 率。

疗效显著:2 年 PFS 率超 90%



截止 2024 年 5 月 31 日,意向治疗人群的 PFS 中位随访时间为 37.8 个月。

主要研究终点




与安慰剂联合同步放化疗组相比,特瑞普利单抗联合同步放化疗组的 2 年 PFS 率显著提高(92.0% vs. 74.0%),将疾病进展或死亡风险降低了 60%。

次要研究终点




相较于安慰剂联合同步放化疗组,特瑞普利单抗联合同步放化疗组的 3 年总生存率显著提高(99.0% vs 90.0%)。此外,3 年累积远处转移率从 20.2% 降低至 9.6%,3 年累积局部区域复发率从 17.0%下降至3.7%。

图 2. 意向治疗人群的无进展生存率(A),总生存率(B),远处转移累积发生率(C),局部复发累积发生率(D)

另外,新辅助特瑞普利单抗治疗在患者 EBV-DNA 水平的清零方面也展现了强大的疗效,17% 的受试者接受新辅助特瑞普利单抗治疗两个周期后,在同步放化疗前检测不到血浆 EBV DNA,且在事后分析中发现这部分患者 3 年 PFS 率达 100%。


安全性尚可:未发现新的安全性信号



≥ 3 级急性不良事件(随机分组 1 年内发生)


特瑞普利单抗组和安慰剂组分别为:白细胞减少(40% vs. 44%)、黏膜炎(28% vs. 20%)、中性粒细胞减少(17% vs. 18%)、贫血(16% vs. 10%)和体重减轻(12% vs. 12%)。

≥ 3 级晚期不良事件(随机分组 1 年后发生)

特瑞普利单抗组和安慰剂组分别为:听觉或听力损失(8% vs. 8%)。

≥ 3 级免疫相关不良事件

特瑞普利单抗组发生率为 10%。

图 3. 不良事件

麦海强教授团队开展的这项 II 期研究是首个将「免疫三明治模式」特瑞普利单抗(新辅助和辅助)联合同步放化疗用于局部晚期鼻咽癌的研究,证实了相较于单纯同步放化疗,在同步放化疗基础上联合特瑞普利单抗新辅助和辅助治疗,可以显著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的生存率,2 年 PFS 率更高(92.5% vs. 71.4%),降低疾病进展风险,同时具有可接受的安全性。


「免疫三明治」模式或可成为局部晚期鼻咽癌的潜在治疗新方案



放疗前进行 PD-1 单抗新辅助治疗,能够有效地激活患者体内的抗肿瘤免疫反应。不仅能够促进肿瘤特异性 T 细胞对原发肿瘤的杀伤作用,而且这些活化的 T 细胞还能在体内迁移,寻找并消灭那些微小的、远处的肿瘤转移灶[1]放疗后 PD-1 单抗辅助治疗,可以进一步增强机体的免疫监视功能,帮助清除鼻咽部位的残留肿瘤细胞以及远处的微小转移灶,从而减少肿瘤的复发和转移,改善局部晚期鼻咽癌患者的预后和生存质量[1] 放疗时对颈部淋巴结进行的大体积预防性照射可能会直接导致记忆性淋巴细胞的消除,这会削弱免疫治疗的效果。同时,放疗还可能改变肿瘤微环境,从而削弱 PD-1 单抗的抗肿瘤免疫反应[1] 。


局部晚期鼻咽癌接受同步放化疗后仍约有 30% 的患者会出现复发或转移,尤其是治疗前血浆 EBV DNA 高水平患者,疾病进展或复发的风险更高。2019 年麦海强教授团队开展这项研究时,局部晚期高风险鼻咽癌患者是否能从新辅助化疗及辅助化疗中获益尚存在争议,且新辅助化疗会延长放射治疗的间隔时间,严重影响同步放化疗的依从性。有研究显示 III-IVa 期(AJCC 第 8 版)、EBV DNA 浓度至少为 1500 拷贝/ mL,调强放疗时接受顺铂同步化疗的鼻咽癌患者 2 年 PFS 率为 81-83%[1]

麦海强教授团队开展的这项 II 期研究显示「免疫三明治」模式较同步放化疗显著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的 2 年 PFS 率(92.5% vs 71.4%),降低疾病进展风险,经两个周期的新辅助免疫治疗后,无法检测到 EBV DNA 的患者显示出 100% 的 3 年 PFS 率,且安全性可接受。「免疫三明治」模式或可成为局部晚期鼻咽癌的潜在治疗新方案,值得开展 III 期大样本研究进一步探索。

参考文献

[1] Liu SL, Li XY, Yang JH, et al.Neoadjuvant and adjuvant toripalimab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, single-centre, double-blind, placebo-controlled, phase

[2] trial. Lancet Oncol. 2024 Nov 7:S1470-2045(24)00504-7.


整理:暖暖;编辑:Bree
题图:图虫创意
投稿:sunjiamei@dxy.cn


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