肺癌是目前全球发病率第二且死亡率第一的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%，其中约三分之一患者在诊断时已是局部晚期（III 期)。局部晚期 NSCLC 是一种高度异质性疾病（IIIA-IIIC 期），常伴随复杂的临床特征和较高的肿瘤负荷。虽然不伴有远处转移，但局晚期 NSCLC 治疗策略复杂且仍存在较多争议。本文将结合文献以及指南共识中的相关部分对局部晚期 NSCLC 的治疗进行总结。
各大指南均建议对 Ⅲ 期 NSCLC 患者行尽可能准确的影像学评估，特别是纵隔淋巴结状态，这对于治疗策略的选择至关重要。
ASCO 指南
ASCO 指南建议行胸部及上腹部强化 CT，PET-CT 和脑增强核磁检查除外转移。同时建议对以根治为治疗目的的患者行纵隔淋巴结病理评估，包括内镜检查如超声支气管镜（EBUS）或纵隔镜等手术手段。
NCCN 指南
NCCN 指南建议完善肺功能、气管镜等检查，并同样建议行 PET-CT 和脑强化核磁检查，并对纵隔淋巴结行病理评估。
CSCO 指南
CSCO 指南给出类似建议，建议行 PET-CT、EBUS/超声内镜（EUS）或纵隔镜进行淋巴结分期。
ASCO 指南
ASCO 指南建议对于满足以下条件的 ⅢA（N2）期 NSCLC 患者考虑手术切除：原发肿瘤和受累淋巴结有可能行 R0 切除；N3 淋巴结未受累；预计围手术期（90 天）死亡率 ≤5%。并建议多学科会诊后认为适合手术的 T4N0 患者则可考虑手术。
NCCN 指南
NCCN 指南根据分期做出治疗推荐。T1-3N0-2 及 T4N0-1 的患者可考虑手术或新辅助治疗后手术。对于医学上不可切除、手术风险高、患者拒绝手术、N3 及 T4N2 的患者则建议行根治性放化疗。
CSCO 指南
CSCO 指南建议 T3N1、部分 T4N1 伴或不伴单站纵隔淋巴结转移的病变手术切除。对 T3-4N1 或 T4N0 非肺上沟瘤、T3-4N1 肺上沟瘤、同一肺叶内 T3 或同侧肺不同肺叶内 T4、预期可切除的单站纵隔淋巴结非巨块型 N2 转移（淋巴结短径 ＜2 cm）可手术切除+辅助治疗或新辅助治疗后手术，对于预期能完全切除的多站 N2 也可将手术作为一种治疗选择。而对于预期无法根治性切除病变，如肿瘤局部侵犯范围广，预计新辅助治疗后依旧无法达到 R0 切除，多站 N2 淋巴结转移，则建议首选根治性放化疗。
ASCO 指南建议对所有可切除 ⅢA（N2）期 NSCLC 患者行新辅助治疗，新辅助治疗有望带来更好的纵隔降期、病理完全缓解（pCR）和更高的 R0 切除率。
研究显示新辅助放疗的加入不能显著改善患者生存，因此新辅助化疗优于新辅助放化疗。但是对于可切除的肺上沟瘤，则应考虑新辅助同步放化疗，以实现更佳的局部控制。
术前免疫治疗可促进肿瘤抗原的释放，增强 T 细胞活化，杀伤原位肿瘤，缩小术前病灶；还可消除微转移，建立全身免疫监视，从而带来长期生存获益。随着免疫围手术期临床研究结果的公布，免疫新辅助/围手术期治疗也写入指南推荐。
ASCO 指南
ASCO 指南基于 CheckMate 816 和 KEYNOTE-671 等研究推荐 Ⅲ 期患者接受新辅助/围手术期免疫化疗。
CSCO 指南
CSCO 指南根据 CheckMate 816、KEYNOTE-671、Neotorch、TD-FOREKNOW、RATIONALE-315、AEGEAN、CheckMate 77T 等研究结果，推荐将纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等联合化疗作为新辅助/围手术期治疗新标准。
关于可切除局部晚期 NSCLC 新辅助治疗，当下需要关注的问题有：诱导化学免疫治疗的最佳持续时间是多长？显著的病理缓解能否转化为长期预后改善？考虑到成本效益比和免疫检查点抑制剂相关毒性，新辅助/围手术期免疫治疗的最佳策略仍需探索。
对于 EGFR 突变的患者，尽管第三代 EGFR-TKIs 已投入临床使用，但新辅助 TKIs 的疗效仍不令人满意。当下，迫切需要更多的试验来明确化疗联合 TKIs 的作用，确定最佳 TKIs 诱导持续时间，并尝试针对 EGFR 突变的其他新辅助治疗策略。
目前，最近的临床试验探索主要集中在 EGFR 以外的驱动靶点的治疗上。II 期 NAUTIKA1 伞式研究（NCT04302025）探索了新辅助靶向治疗对分子改变（包括 ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600 和 RET）的可切除 NSCLC 患者的疗效和安全性。ALK 阳性队列的初步数据显示，没有患者在手术前出现影像学进展或降期，并且所有患者均接受了完全切除；一项回顾性研究的结果表明，ALK-TKIs 用于可切除 III 期 NSCLC 的新辅助治疗在临床上是可行的，并且与克唑替尼相比，阿来替尼显示出在数值上优于克唑替尼的病理缓解率。
辅助治疗方面，ASCO 指南推荐未接受新辅助治疗的患者接受含铂方案辅助化疗。接受化疗免疫围手术期治疗方案的患者可按试验用药方案，在术后继续完成免疫辅助治疗。对于 PD-L1 ≥1% 的患者，基于 IMpower010 研究，可选择阿替利珠单抗辅助治疗。
对于 EGFR/ALK 驱动基因阳性患者，各大指南根据靶向辅助治疗进展对辅助治疗推荐进行更新。对于 EGFR 敏感突变的患者，可接受奥希替尼或埃克替尼辅助治疗。对于 ALK 融合阳性患者，根据 ALINA 研究显示的获益，可接受阿来替尼辅助治疗。关于辅助靶向维持的最佳持续时间，目前仍没有确凿的证据。有研究表明，循环肿瘤 DNA（ctDNA）/微小残留病灶（MRD）是术后疾病复发和不良预后的预测因子，且基于 ctDNA/MRD 状态评估的疾病复发时间早于基于临床影像的复发时间。这些发现支持 ctDNA/MRD 用于识别复发风险高的患者。相关指南建议针对术后复发高危人群，首先应根据 ctDNA/MRD 状态进行筛查，然后进行强化辅助靶向治疗。
此外，ASCO 指南认为对于接受新辅助或辅助治疗的完全切除 N2 患者，不应常规使用术后放疗。Lung ART 等研究显示术后放疗并未改善 N2 患者生存，且具有心脏毒性、肺毒性等风险，因而不常规应用。
25%-30% 的肺癌患者属于不可切除的局晚期 NSCLC。对于这部分患者，标准治疗为根治性放化疗。研究显示同步放化疗疗效优于序贯放化疗。一项荟萃分析汇总 11 项随机对照研究，发现和序贯放化疗相比，同步放化疗可显著改善患者生存，降低复发率。但是同步放化疗可能增加 3～4 级食管毒性和迟发性肺毒性。
同步放化疗应使用含铂双药化疗方案，优选顺铂 + 依托泊甙，卡铂 + 紫杉醇，顺铂 + 培美曲塞（非鳞癌）或顺铂 + 长春瑞滨。对于不适合行同步放化疗的患者，序贯放化疗优于单纯放疗，具有更佳的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）结果。
对于同步放化疗后疾病未进展的患者，根据 PACIFIC 和 GEMSTONE-301 研究结果，各指南推荐行度伐利尤单抗或舒格利单抗免疫巩固治疗。《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识（2024 版）》推荐，在放化疗后 1～42d 内开始免疫巩固治疗，若患者发生放化疗相关的毒性，可结合安全性和生存获益进行综合评估，适当延迟免疫巩固治疗的开始时间。关于免疫治疗时间，该共识推荐对于放化疗后未进展的不可切除局部晚期 NSCLC 患者，建议给予 1～2 年的免疫巩固治疗；对于 IIIB 和 IIIC 期患者，可考虑进行 2 年的免疫巩固治疗。
目前同步放化疗后免疫巩固联合治疗（如免疫联合抗血管、双免联合）、免疫与同步放化疗同步治疗，以及免疫 ± 化疗诱导后同步放化疗 ± 免疫巩固等其他模式已显示出了初步疗效和良好的安全性，但 III 期 PACIFC-2 和 CheckMate-73L 研究的失败，提示对于其他治疗模式的探索仍需大量 III 期随机对照的循证医学证据。
ALK 重排不可切除局部晚期 NSCLC 从免疫巩固治疗中获益不大，而 KRAS 和其他罕见突变的患者可能从免疫巩固治疗中获益，目前仍需大型前瞻性研究进一步验证。
对于 EGFR 突变阳性不可切除局部晚期 NSCLC 患者，不推荐免疫巩固治疗，建议靶向巩固治疗。基于今年 ASCO 年会上公布的 LAURA 研究结果，ASCO 指南做出更新，推荐不可切除 Ⅲ 期 EGFR 敏感突变患者在完成根治性同步或序贯放化疗后，接受奥希替尼巩固治疗。
