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2024 年 11 月 14 日至 17 日，由中国抗癌协会（CACA）主办、陕西省抗癌协会和中国整合医学发展战略研究院联合承办的 2024 中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在西安隆重举行。在肿瘤标志与肿瘤基因诊断分会场，来自武汉大学人民医院的章必成教授对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）三代 EGFR-TKI 耐药后的对策进行了深入解读。「丁香园肿瘤时间」现将汇报内容整理如下，以飨读者。EGFR-TKI 发展迅猛，目前共有 9 款在国内上市，分别为一代 TKI 吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，二代 TKI 阿法替尼、达克替尼，三代 TKI 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼。图 1. 已在国内上市的 9 款 EGFR-TKI一、二代 EGFR-TKI 耐药后再活检耐药机制分析显示 T790M 突变率为 40-55%，三代 EGFR-TKI 可克服一、二代 TKI 耐药后的 T790M 突变，并对脑转移病灶控制良好，目前已成为 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。但三代 TKI 耐药同样不可避免。三代 EGFR-TKI 耐药机制的类型大体分为以下三种[2]：① EGFR 依赖性耐药：阻止 EGFR-TKI 抑制靶受体酪氨酸激酶的突变；② 旁路或下游激活：尽管有足够的 TKI 结合，但引起旁路和/或下游信号通路的激活，促进细胞存活和增殖；③ 组织学或表型转化：如从腺癌转变为鳞状细胞癌或小细胞肺癌癌症表型和上皮-间质转化（EMT）。总体来说，脱靶耐药（Off-target resistance）的比例高于靶点依赖性耐药（On-target resistance）[1]。三代 EGFR-TKI 耐药后的进展模式主要分为寡进展、中枢神经系统（CNS）进展和广泛进展；寡进展和 CNS 进展后，可继续第三代 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗；广泛进展后，则建议根据耐药机制选择合适的治疗方案。寡进展是指患者经 EGFR-TKI 治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过 3 个受累器官的 5 个病灶进展，发生率约为 15-47%。多项研究显示，对 EGFR-TKI 寡进展患者应采用局部治疗 + 原 TKI 治疗。EGFR-TKI 耐药发生寡进展后，联合局部治疗可提升治疗效果，第二次无进展生存期（PFS2）约为 5～7 个月，中位总生存期（mOS）约为 21.8～41 个月[3]。图 3. EGFR-TKI 寡进展患者应采用局部治疗+继续原 TKI 治疗研究汇总三代 TKI 治疗后出现寡进展的患者，也可能从局部治疗中获益：① 一项 Ⅱ 期单臂研究（NCT02759835）招募了 37 例在一线或二线接受奥希替尼后发生了颅内外寡进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者并进行了不同的局部治疗（放疗、手术、射频消融），对 8 例患者进行初步分析的结果显示，PFS2 为 2.3 个月，后续可能会有成熟的结果[4]；
② 一项我国的回顾性分析发现，对奥希替尼有应答的 26 例寡进展患者接受立体定向放疗（SBRT）巩固治疗，可获得 mPFS 改善（17.2 vs. 11.3 个月，p = 0.002）[5]；
③ 另有多个前瞻性 II/III 研究正在进行中。
对于 CNS 进展，可考虑局部治疗结合三代 EGFR-TKI 加量治疗。EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 中，高达 40% 的患者出现 CNS 进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）。对于经奥希替尼 80 mg 剂量治疗后发生颅内进展的患者，在颅外病灶稳定且没有再次基因检测的情况下，可以考虑增加奥希替尼剂量至 160 mg，尤其是病灶累及脑膜时。一项 II 期、前瞻性、开放标签的研究纳入了脑实质和脑膜转移的患者，给予奥希替尼 160 mg 每日一次口服治疗。结果显示：脑转移患者的颅内客观缓解率（iORR）：50%，颅内疾病控制率（iDCR）：55.6%，颅外 ORR：0%，颅外 DCR：38.9%；脑膜转移患者的 iORR：NA，iDCR：88.2%，颅外 ORR：11.8%，颅外 DCR：82.4%[6]。
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图 4. 该研究的 ORR、DCR 结果
C797S 是最常见的 EGFR 依赖性耐药突变之一，一、二线奥希替尼耐药后发生 C797S 突变的比例分别为 7% 和 10%-26%[7]。病例报道提示，第一代 EGFR TKI 联合奥希替尼有一定的疗效，但 PFS 有限，C797S（in trans）易转变为 C797S（in cis）[8]。病例报道显示，布加替尼（Brigatinib）联合西妥昔单抗有一定疗效，为难治性 C797S（in cis）突变患者提供了一种新的治疗选择[9]。针对 C797S 突变，第四代 EGFR-TKI 赛道拥挤但均疗效不佳。目前第四代 EGFR-TKI 主要的开发路径有两种：一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子，再进一步对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物；另一种则是对已上市的布加替尼进行改造，提高其抑制活性，并产生可专利的结构。奥希替尼一线治疗耐药后发生 MET 扩增的比例为 7-15%，二线或后线治疗发生 MET 基因异常的比例为 9.8%-30%。MET-TKI 包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等。MET-TKI + 奥希替尼在早期临床研究中展现出令人鼓舞的疗效，其 III 期临床研究也已布局。针对 MET 扩增，MET-ADC 和双抗可能是未来研发方向。c-Met ADC 药物 Teliso-V 单药疗效不佳，联合 EGFR-TKI 后疗效有所增加，但仍需更大样本量证据支持。埃万妥单抗（Amivantamab）是一款同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，初步显示出不错的疗效，但相关研究的样本量较少。NSCLC 中 HER2 变异包括突变、扩增和过表达，在我国 NSCLC 患者中的占比分别为 2%-4%、1.7%、15.4%。II 期 DESTINY-Lung02 研究[10]探索了德曲妥珠单抗（T-DXd）5.4 mg/kg Q3W 对比 6.4 mg/kg Q3W 的疗效和安全性。研究结果显示，总人群的 mPFS 为 8.2 个月（95%CI：6.0-11.9），mOS 为 17.8 个月（95%CI：13.8-22.1）。2022 年 8 月，FDA 批准 T-DXd 用于治疗经 FDA 批准的检测确认携带活化 HER2 突变且既往接受过全身治疗不可切除或转移性 NSCLC 的成人患者。2024 年 10 月，NMPA 批准 T-DXd 单药用于治疗存在 HER2 突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。其他非 EGFR 依赖性旁路或下游激活包括 ALK、ROS、RET、BRAF、MEK 等，相关通路的靶向药物单药或与 EGFR-TKI 联合治疗的数据尚在积累中。图 5. 其他非 EGFR 依赖性旁路或下游激活相关临床研究5-14% 的 EGFR 敏感突变经 EGFR-TKI 治疗后耐药的肺腺癌患者会发生 SCLC 转化。大部分转化性 SCLC 保留了原有肺腺癌的突变基因（约占 84%～88%）和 SCLC 的基因特征，如 TP53 和 RB1 的缺失突变。患者一旦发生 SCLC 转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，mOS 仅 6.0～10.9 个月。组织类型转化-SCLC 的治疗目前尚缺乏前瞻性对照试验。《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》推荐：根据疾病进展的快慢，可选择标准 SCLC 化疗、EGFR-TKI + 局部治疗、SCLC 化疗 + EGFR-TKI 靶向治疗方案。一项回顾性研究探索了免疫治疗在这类患者中的效果，研究结果令人鼓舞（免疫治疗组与非免疫治疗组的 mOS 分别为 20.2 个月 vs. 7.9 个月；p < 0.01）[11]。图 6.《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）》推荐尽管在第三代 EGFR-TKI 耐药后可以通过再次活检来确定耐药机制，但仍有高达 30%-50% 的患者耐药机制不明。针对这类患者，临床上进行了诸多探索。① Ib 期 TATTON 研究旨在评估奥希替尼分别联合司美替尼、赛沃替尼、度伐利尤单抗的疗效和安全性。研究发现联合度伐利尤单抗组有 5 例（22%）患者出现间质性肺炎（ILD），其中有 2 例患者进展为 3/4 级 ILD[13]。
② III 期 CAURAL 研究入组了 EGFR-TKI 标准治疗后疾病进展的 T790M 突变晚期 NSCLC 患者，排除 ILD 及放射性肺炎病史。入组患者按 1:1 的比例分别接受奥希替尼或奥希替尼+度伐利尤单抗治疗。由于 TATTON 研究中 ILD 发生率增加，CAURAL 研究的招募提前终止。在终止时，14 例患者已入组至奥希替尼 + 度伐利尤单抗组，其中 1 例患者发生 2 级 ILD。
考虑到免疫联合 EGFR-TKI 引起 ILD 的比例明显升高，暂不建议两者联合用于治疗 TKI 耐药的患者[14]。① III 期 CheckMate 722 研究旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗治疗 EGFR-TKI 耐药的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性[15]，研究主要研究终点 PFS 无显著改善（中位随访 38.1 个月）；EGFR 敏感突变和先前仅接受过一线 EGFR-TKI 的亚组中观察到 PFS 获益的趋势；PD-L1 ≥ 50% 的亚组 6 个月后 PFS 获益趋势明显。CheckMate 722 研究显示，纳武利尤单抗联合化疗在 EGFR-TKI 耐药的患者中临床获益有限。
② III 期 KEYNOTE-789 研究探索了帕博利珠单抗联合化疗 vs. 单纯化疗后线治疗 EGFR-TKI 耐药的肺癌患者的疗效及安全性[16]。研究未达到 PFS 和 OS 主要终点。
因此，在 EGFR-TKI 耐药之后，不推荐使用免疫联合化疗。
① III 期 IMpower150 研究旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（ABCP）治疗非鳞 NSCLC 患者的疗效及安全性。研究纳入出现疾病进展或 TKI 不耐受的 EGFR 突变或 ALK 易位的患者。研究结果显示，EGFR-TKI 治疗失败后的转移性 NSCLC 患者中，接受 ABCP 方案治疗的患者与接受贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇（BCP）治疗的患者相比，PFS 和 OS 均有所改善，其中 EGFR 敏感突变人群的差异具有统计学意义（mPFS：10.2 个月 vs. 6.9 个月，HR = 0.61；mOS：NE vs. 18.7 个月，HR = 0.61）[17]。
② Ⅲ期 IMpower151 研究评估了 ABCP 与 BCP 一线治疗转移性非鳞 NSCLC 的疗效和安全性。结果与 IMpower150 中的 PFS 和 OS 获益情况不一致，ABCP 方案在 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者中无 PFS 获益[18]。
③ ATTLAS 研究是一项在韩国开展的 III 期随机试验，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗治疗 EGFR 突变或 ALK 易位的 NSCLC 患者。结果显示，既往 TKI 治疗失败的患者中，ABCP 方案较 PC 方案的 PFS 有显著改善（HR = 0.62，P = 0.004），但两组 OS 差异无统计学意义，需要更长时间的随访。另外，ABCP 组不良事件发生率更高，≥3 级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率是 PC 组的两倍，但基本可控，且无新的安全信号[19]。
④ ORIENT-31 研究是一项在国内开展的 III 期研究，旨在评估免疫联合治疗在 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者的疗效和安全性，以培美曲塞 + 顺铂作为对照组（C 组），研究组方案包括信迪利单抗 + 贝伐珠单抗生物类似药 + 培美曲塞 + 顺铂（A 组）和信迪利单抗 + 培美曲塞 + 顺铂（B 组）[20]。结果显示，A 组 PFS 获得显著改善（7.2 个月 vs. 4.3 个月；HR = 0.51，95%CI：0.39-0.67)。首次生存分析结果显示，三组的 mOS 分别为 21.1 个月、 20.5 个月、19.2 个月，A 组 vs.C 组的生存获益 HR 为 0.98（0.72–1.34）, 调整交叉治疗后，HR 范围为 0.79（0.57–1.09）至 0.84（0.61–1.15）。
ORIENT-31 研究是全球首个且唯一为 EGFR-TKI 耐药非鳞状 NSCLC 患者带来显著获益的前瞻性 III 期研究。基于该研究结果，2023 年 5 月 9 日， NMPA 批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药 + 培美曲塞和顺铂治疗经 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。
① III 期 MARIPOSA-2 研究，探索了埃万妥单抗联合卡铂 + 培美曲塞 ± 拉泽替尼（Lazertinib）治疗（ACP- L/ACP 方案）奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，与单纯化疗相比，ACP 和 ACP-L 方案分别降低了 52% 和 56% 的疾病进展或死亡风险，但 OS 无显著差异。另外研究还发现埃万妥单抗联合化疗 ± 拉泽替尼可延长脑转移患者 iPFS，ACP 和 ACP-L 方案分别使颅内进展或死亡的风险降低了 45% 和 42%[21]。
② HARMONi-A 研究是首个比较了依沃西单抗联合化疗与单独化疗在 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变晚期或转移性非鳞 NSCLC 疗效的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究[22]。结果显示，依沃西单抗联合化疗组 PFS 获益显著，达到了主要分析终点（mPFS：7.06 个月 vs. 4.8 个月，HR = 0.46，95%CI：0.34-0.62；p < 0.001）。各亚组 PFS 获益情况与整体获益趋势一致。即使对于一些预后更差患者，例如既往使用过 3 代 EGFR-TKI、接受过 2 线系统治疗、基线存在脑转移以及存在 T790M 突变的患者，依沃西单抗联合化疗仍能带来显著获益。在 OS 方面，依沃西联合化疗 OS 曲线早期分离，有明显延长趋势，数据尚待成熟。
基于 HARMONi-A 研究，2024 年 5 月 24 日，依沃西单抗正式获 NMPA 批准上市，适应证为联合化疗治疗经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。
① HER3 的表达可在约 83% 的 NSCLC 中观察到。鉴于 HER3 在 NSCLC 中的高表达及其能介导 EGFR-TKI 耐药的潜在特点，HER3 成为 NSCLC 中极具潜力的 ADC 靶点。HER3-DXd 是一种靶向 HER3 的 ADC，于 2021 年 12 月被 FDA 授予突破性疗法认定，用于第三代 TKI 和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。
关键性 II 期 HERTHENA-Lung01 研究结果显示：ORR 为 29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括 1 例完全缓解和 66 例部分缓解。中位缓解持续时间（mDoR）为 6.4 个月（95%CI：4.9-7.8）[24]。
III 期 HERTHENA-Lung02 研究[25]结果显示，与铂类加培美曲塞诱导化疗、后续培美曲塞维持治疗相比，HER3-DXd 显著改善了患者的 PFS；分析时 OS 数据尚不成熟。
② TROP-2 高表达在 NSCLC（64% 的腺癌和 75% 鳞状细胞癌）和 SCLC 均存在，而在正常组织中表达有限。Dato-DXd 是一种靶向 TROP-2 的 ADC，可选择性地将强效拓扑异构酶 I 抑制剂直接有效地运载到肿瘤细胞。
III 期 TROPION-Lung01 研究旨在评估 Dato-DXd vs. 多西他赛在既往至少接受过一种治疗、伴或不伴驱动基因阳性的局晚或转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。结果显示，非鳞癌亚组 mPFS 具有显著获益，OS 有获益趋势[26]。2024 年 2 月，基于 TROPION-Lung01 研究，FDA 已接受 Data-DXd 用于既往接受过标准治疗的晚期非鳞状 NSCLC 的许可证申请。
③ 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是一种靶向 TROP-2 的创新 ADC。KL264-01（MK2870-001）研究是一项芦康沙妥珠单抗针对 NSCLC 等重度经治晚期实体瘤患者开展的多中心、剂量递增/扩展、I/II 期临床试验。结果显示，EGFR 突变耐药患者 ORR 达 60.0%，mDoR 为 9.3 个月，mPFS 长达 11.1 个月[27]。III 期 SKB264-Ⅲ-09 研究则探索了 SKB264 单药对比培美曲塞+铂类用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变局晚期或转移性 NSCLC，该研究正在开展中[28]。
① 三代 EGFR-TKI 无论一线还是后线治疗，均面临不可避免的耐药困局，耐药机制类型主要包括 EGFR 依赖性耐药、非 EGFR 依赖性旁路或下游激活、组织学或表型转化；耐药后的进展模式主要分为寡进展、CNS 进展和广泛进展。
② 多项研究显示，一、二代 EGFR-TKI 寡进展患者应采用局部治疗 + 原 TKI 治疗，三代 EGFR-TKI 寡进展 NSCLC 患者采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实；对于 CNS 进展，可考虑局部治疗结合三代 EGFR-TKI 加量治疗。
③ 对于 EGFR-TKI 耐药后耐药机制明确的患者，应根据不同耐药机制选择合适的治疗策略，但目前的临床证据局限在病例报道或小样本临床研究，缺乏确证性 III 期临床研究证据。
④ 对于耐药机制不明确的广泛进展患者，ORIENT-31 研究证明了免疫联合抗血管及化疗具有一定的获益，但生存获益未明显改善；双抗、ADC 有望进一步提升此类患者的生存。AK112-301 研究有望建立 EGFR-TKI 耐药患者的新标准。
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