教科书中的「paget 病」被「我」遇到了：还是乳房外发病！

学术 2024-11-21 20:21 浙江

引言

乳房外 Paget 病（extramammary Paget's disease，EMPD）又称乳房外湿疹样癌。皮疹好发于顶泌汗腺分布部位，如阴囊、阴茎和外阴，多为单发。临床表现为界限清楚的红色斑片，大小不一、边缘稍隆起，中央潮红、糜烂或渗出，上覆鳞屑或结痂，有时呈疣状、结节状和乳头瘤状，自觉有不同程度的瘙痒，少数有疼痛^[1]。本文中，笔者对于一例 EMPD 男性患者病例的诊疗过程进行整理，旨在为临床医生提供诊疗思路。

简要病史

患者罗**，59 岁，男。主因腰痛 20 + 天，下腹痛 10 + 天，于 2024 年 10 月 30 日入院。

现病史：

20 + 天前，患者出现腰痛，于当地医院就诊，考虑腰椎间盘突出，予理疗后稍缓解；10 + 天前，患者无明显诱因出现下腹胀痛，伴大便难解，于绵阳市某医院进一步诊治：

2024 年 10 月 15 日，完善全腹增强 CT：1、肝内钙化灶，胆囊微小结石，扫及双肺少许间质性改变及不张。2、腹主动脉及左侧髂动脉周围淋巴结增多、肿大，伴周围散在渗出及腹膜炎改变：肿瘤伴感染？炎性？其它？请结合临床。3、前列腺钙化灶。

2024 年 10 月 18 日，CT 引导下行腹膜后占位穿刺活检术，等待病理结果。

2024 年 10 月 23 日，完善胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂。肠镜：直肠、结肠多发息肉；末段回肠溃疡（A1 期）。胃肠镜病理：（胃窦）活检小组织，黏膜轻度慢性炎。（末段回肠）活检小组织，黏膜中度慢性炎，灶区淋巴细胞聚集。（直肠）活检小组织，符合增生性息肉。2024 年 10 月 25 日胸部增强 CT：左肺上叶钙化灶，左肺上叶、双肺下叶散在不张。主动脉及冠脉壁局部钙化。胸椎退行性变。

2024 年 10 月 30 日，活检病理：（腹膜后）穿刺组织，线状纤维结缔组织中查见低分化腺癌浸润，现有免疫组化染色未提示明确来源，请结合临床情况，建议全面检查。

2024 年 10 月 30 日，免疫组化染色结果：P-CK（+），CK7（+），CK18（+），CK20（-），CDX2（-），P63（-），CK5/6（-），CD38（-），Sy（-），S100（-），SATB2（-），TTF-1（-），NapsinA（-），HER2（1+），P53（+，约80%），Ki-67（+，约60%）。

现患者仍有腹痛，口服盐酸羟考酮缓释片 20 mg q12h 止痛，效果欠佳，为进一步诊治于 2024 年 10 月 30 日入我院。

入院查体：

左侧腹股沟及阴囊可见多发浸润性红斑、斑块，边界清楚，部分皮损伴轻度糜烂及色素沉着。

辅助检查：

2024 年 10 月 31，肿瘤标志物：癌胚抗原：42.47 ng/mL 糖类抗原 CA125：37.15 U/mL，糖类抗原 CA15-3：33.60 U/mL，糖类抗原 CA19-9：30.25 U/mL，细胞角蛋白 19 片段：28.56 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶：27.09 ng/mL，铁蛋白：> 1500.000 ng/mL。血常规、肝肾功能等未见明显异常。

2024 年 10 月 31 日，PET/CT：

腹主动脉旁、盆腔双侧髂血管走行区多发淋巴结肿大，部分融合成团，FDG 代谢异常增高，延迟显像 FDG 代谢持续增高，L1-4 椎体骨质密度不均匀，FDG 代谢异常增高，结合病史，符合恶性肿瘤转移表现，腹主动脉、双侧肾动脉及双侧腰大肌、邻近腹膜、系膜、筋膜受侵，PET 上未见确切原发灶显示，请结合病理结果。

前列腺轻度增生伴钙化，局部 FDG 代谢稍增高，建议结合 PSA、f-PSA、增强 MRI 及专科检查除外恶性病变。

双肺散在少许慢性炎症，局部肺不张；左肺上叶钙化灶；双侧局部胸膜稍增厚。

胸腹主动脉及其分支血管壁、主动脉瓣区散在钙化。

肝囊肿；胆汁淤积，胆囊小结石或钙化灶；左侧肾上腺轻度增生，建议超声随诊；左肾囊肿。

轻度脑增龄性改变；双侧半卵圆中心、基底节区少许腔梗灶。

全身骨髓轻度反应性增生；颈胸腰椎退行性改变；左侧臀大肌内侧软组织密度结节灶，FDG 代谢稍增高，延迟显像 FDG 代谢未见持续增高，考虑炎症可能大，建议专科密切随诊除外转移。

2024 年 11 月 2 日，前列腺 MRI 平扫 + 增强：前列腺未见确切异常，请结合临床。左侧髂血管旁多发肿大淋巴结影，性质？请结合临床及病理检查。

2024 年 11 月 2 日，外院腹膜后穿刺组织病理诊断：查见低分化腺癌转移，其内查见脉管癌栓，综合目前免疫组化染色结果及原单位染色结果，不排除皮肤附属器如汗腺来源，请结合临床及影像学综合查找原发灶。免疫组化染色结果 SOX-10（-）、PSA（-）、BRG1（+）、Rb（+）、ERG（-）、PSAP（-）、INSM1（-）、CgA（-）、GATA-3（+）、WT-1（-）、ER（-）、PR（部分+）、AR（+）、GCDFP15（+）。

2024 年 11 月 6 日，会阴肿物活检提示：乳房外 Paget 病，免疫组化：GATA-3(+)、GCDFP-15（少量细胞弱+）、AR（+）、CK7（+）、P63（-）、CK-20（-）、HER-2（2+）。

2024 年 11 月 6 日会阴部肿物活检提示：乳房外 Paget 病，免疫组化：PCK（+）。

临床诊断：

1.乳房外 paget 病伴腹腔淋巴结、骨转移；2.癌性疼痛；3.胆囊结石；4.慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；5.回肠溃疡；6.直肠息肉。

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什么是乳房外 paget 病？

乳房外 Paget 病（EMPD）是一种少见的皮肤恶性肿瘤，属于上皮内腺癌，好发于大汗腺分布区域，约占肛门-生殖器区域所有肿瘤的 1%^[2-3]。

EMPD 病因

EMPD 的病因仍不明确，根据肿瘤细胞来源可分为原发型与继发型。原发型 EMPD 可能由向皮脂腺分化的毛囊干细胞异常增殖而来^[3]。继发型 EMPD 多发于生殖器部位及肛周，继发于其他恶性肿瘤，如泌尿生殖道肿瘤与消化道肿瘤等，肿瘤细胞可能是通过血管或淋巴管扩散延伸至表皮。而继发于下层大汗腺或小汗腺腺癌的继发型 EMPD，则可能由原发灶肿瘤细胞经表皮扩散而来^[4]。

临床表现

EMPD 好发于大汗腺分布区域，最常见于男性阴囊、阴茎与女性外阴，肛周、腹股沟、腋窝等部位也可累及。EMPD 大部分为单发性皮损，也有少部分病例累及多个部位，典型表现为缓慢增大的浸润性红色斑块，伴糜烂及白色黏附性鳞屑，呈「草莓和乳酪」样外观，也可表现为结节、糜烂溃疡或色素减退^[4]。EMPD 皮损通常与正常皮肤界限清晰，可伴瘙痒、疼痛或烧灼感。该患者阴囊查体如下：

图 1. 阴囊查体（图片可能引起不适，请左滑观看）

组织病理学

EMPD 的组织病理特征为表皮内 Paget 细胞浸润。Paget 细胞分为经典型与印戒型，经典型以泡状核、核仁突出、胞质丰富为特征；印戒型以胞核偏心移位、胞质酸性黏液增多为特点^[5]。Paget 细胞可孤立散在分布，亦可形成界限清楚的巢状或腺样结构^[2-3]。肿瘤细胞可侵犯皮肤附属器，如毛囊、外分泌腺导管等，一旦肿瘤细胞侵犯至真皮层及以下，则可诊断为侵袭性 EMPD。

图 2. EMPD 镜下显示

免疫组化：

EMPD 最常见的阳性标志物为癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白 7（CK7）、上皮膜抗原（EMA）与巨囊性病液体蛋白 15（GCDFP15），在过碘酸希夫（PAS）染色及阿辛蓝染色下可见较多黏蛋白沉积。CK20 可呈阳性或阴性，黑色素细胞标志物如细胞毒性 T 淋巴细胞识别黑色素抗原（Melan-A）、小眼畸形相关转录因子（MITF）、黑色素瘤相关抗原（HMB45）等及 S100、P63、SOX10 常呈阴性，但也有部分 EMPD 可表现为 S100、P63 阳性。免疫组化可用于区分原发型 EMPD 与继发型 EMPD。原发型 EMPD 及小部分来源于附属器腺癌继发型 EMPD 表现为 CK20 阴性、GCDFP15 阳性，大部分来源于内脏恶性肿瘤的继发型 EMPD 表现为 CK20 阳性、GCDFP15 阴性^[5]。该患者免疫组化标志物（见上）符合原发型改变。

临床分期

在完善各项检查评估后可对 EMPD 进行分期。目前暂无公认的分期标准，外阴 EMPD 一般选择第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）皮肤肿瘤分期系统中的外阴癌分期。也有学者提出了新的肿瘤-淋巴结-转移（tumor node metastasis，TNM）分期如下（表 1）^[6]。该患者 TNM 分期为 T2N2M1（Ⅳ 期）。

表 1. 乳房外 Paget 病的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期

如何治疗乳房外 paget 病？

EMPD 不同分期治疗模式不同，分局部治疗和系统治疗。EMPD 指南推荐如下（表 2）^[2]：

表 2. 中国乳房外 Paget 病肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期治疗建议方案

转移性 EMPD（Ⅳ 期）：推荐采用系统化疗、皮损及转移灶放射治疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗。

系统化疗可选择多西他赛单药或联合替吉奥治疗、低剂量氟尿嘧啶 + 顺铂方案或 FECOM 方案治疗。HER2 阳性 EMPD 可给予曲妥珠单抗单药或联合紫杉醇治疗。经以上方案治疗无效者可考虑使用免疫检查点抑制剂治疗。

该患者 KPS 评分 90 分，NRS 评分 5 分，结合患者意愿及分期等，最终选择多西他赛联合替吉奥化疗，目前正在行第一周期化疗的第二天。后续继续追踪评估疗效及预后。

小结：

乳房外 Paget 病是一种少见且易误诊的皮肤恶性肿瘤，其早期病变局限于表皮，也可浸润至真皮层，晚期则可能出现淋巴结转移和远处转移。该患者自述阴囊处皮肤改变已多年，未重视，且近期呈加重趋势。

乳房外 Paget 病常见于大汗腺分布区域，包括阴囊、阴茎、外阴以及肛周、腹股沟、腋窝等部位，常表现为红色斑片或浸润性斑块，部分皮损伴有鳞屑、糜烂等。在选择治疗方案前，医生必须对患者进行全面的分期评估。

参考文献

[1] 李宜蔓,邓丹琪.误诊为湿疹的乳房外Paget病1例及11例乳房外Paget病回顾分析[J].皮肤病与性病,2024,46(03):189-190.

[2] 《乳房外Paget病诊治专家共识（2024版）》编写委员会专家组. 乳房外Paget病诊治专家共识（2024版）[J]．中华皮肤科杂志，2024, 57（5）:400-408. doi：10.35541/cjd.20230603.

[3] Elder DE, Massi D, Scolyer RA, et al. WHO classification of skin tumours[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2018.

[4] 王光平, 李燕, 王惠平, 等. 硬化萎缩性苔藓样乳房外Paget病1例[J]. 中华皮肤科杂志, 2023,56（4）:346-347. doi: 10.35541/cjd.20201233.

[5] Morris CR, Hurst EA. Extramammary Paget disease: a review of the literature-part i: history, epidemiology, pathogenesis, presentation, histopathology, and diagnostic work-up[J]. Dermatol Surg, 2020,46（2）:151-158. doi: 10.1097/DSS.0000000000002064.

[6] Ohara K, Fujisawa Y, Yoshino K, et al. A proposal for a TNM staging system for extramammary Paget disease: retrospective analysis of 301 patients with invasive primary tumors[J]. J Dermatol Sci, 2016,83（3）:2349. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016. 06.004.

作者 | 临床药学柯英，肿瘤科罗文娟、罗然

编辑 | Bree

投稿 | sunjiamei@dxy.cn

题图 | 图虫创意

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653460728&idx=1&sn=34b626f68410b7d0994bcc3d509c64d1

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