小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的 15%，且约 70% 的SCLC患者在确诊时已进入广泛期（ES-SCLC），生存状况堪忧[1]。近日，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗 ES-SCLC 的 III 期 EXTENTORCH 研究（NCT04012606），以其突破性成果在肿瘤权威期刊《JAMA Oncology》上重磅发表[2]，引发了全球学术界的广泛关注。值此契机，「丁香园」特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授深入剖析 EXTENTORCH 研究亮点，并探讨其对中国 ES-SCLC 临床实践的深远影响。
邬麟教授：EXTENTORCH 研究（NCT04012606）是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效和安全性。此前 EXTENTORCH 研究已经以口头报告的形式亮相 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，本次研究全文发表在国际顶级医学期刊《JAMA Oncology》上，再次彰显了中国研究者和民族药企的强劲实力，体现了国际同行对中国原创研究的高度认可和肯定[2,3]。
该研究的亮点众多，首先从研究设计来看，其采用了研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要研究终点设计。PFS 是衡量治疗方案在延缓疾病进展、改善患者生活质量等方面效果的关键指标，OS 则被视为抗肿瘤治疗临床试验的「金标准」，直接关联到患者的生存获益。这种双重终点的设计能够更全面地评价治疗方案的获益，同时在统计学上的要求更高，增加了研究成功的难度。从基线特征来看，EXTENTORCH 研究入组患者与中国 ES-SCLC 患者的流行病学特点高度一致，为中国患者临床治疗提供了极具参考价值的数据。此外，EXTENTORCH 研究采用依托泊苷及铂类（顺铂/卡铂）方案诱导治疗 4~6 个周期，在治疗方案上展现了高度的灵活性和临床适用性。
本次发表在《JAMA Oncology》上的 EXTENTORCH 研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗 ES-SCLC 具有显著的疗效优势以及可控的安全性。主要亮点包括：
从近期疗效来看，特瑞普利单抗组盲态独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为83.0%，相较安慰剂组 ORR（73.5%）绝对值提升了近 10%；两组疾病控制率（DCR）分别为 92.4% 和 92.2%。此外，特瑞普利单抗组 BICR 评估的中位缓解持续时间（DoR）为 4.4 个月，优于安慰剂组的 4.2 个月（HR=0.692，95%CI 0.538-0.889，HR=0.0041）。
该研究还根据 PD-L1 表达状态进行了亚组分析，结果发现，在 PD-L1 阳性亚组中，特瑞普利单抗组研究者评估的 ORR 高达 95.0%，远远高于安慰剂组的 62.1%（P=0.0084）；在 PD-L1 阴性亚组中，两组 ORR 相似。
从远期疗效来看，EXTENTORCH 研究获得了双主要终点阳性，使特瑞普利单抗成为全球首个在 ES-SCLC 一线治疗Ⅲ期临床研究中取得 PFS、OS 双主要研究终点阳性的 PD-1 抑制剂。
特瑞普利单抗组研究者评估的中位 PFS 达 5.8 个月，与安慰剂组相比，显著降低疾病进展或死亡风险 33%（HR=0.67；95%CI 0.54-0.82；P<0.001）；特瑞普利单抗组的 1 年 PFS 率达18.1%，是安慰剂组的近 4 倍。所有关键亚组均观察到了一致的 PFS 获益；PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性的患者之间的PFS HR值也未观察到差异（HR 分别为 0.69 和 0.71）。此外，特瑞普利单抗组 BICR 评估的 PFS 也显示出了一致的改善。
值得注意的是，尽管安慰剂组有更多的患者在完成研究治疗后继续接受 ≥ 3 线治疗（59.4% vs 39.5%），且后续接受 PD-(L)1 抑制剂（25.1% vs 13.9%）和酪氨酸激酶抑制剂（44.3% vs 33.6%）治疗的患者比例更高，但特瑞普利单抗组 OS 依然获得了显著改善，中位 OS 达 14.6 个月（vs 安慰剂组 13.3 个月），降低死亡风险 20%（HR=0.80；95%CI 0.65-0.98；P=0.03）；1 年 OS 率（63.1% vs 54.9%）更高。所有关键亚组均观察到了一致的 OS 获益；在 PD-L1 表达阳性和阴性患者中，OS HR 也显示出相似的获益趋势（HR 分别为 0.62 和 0.92）。
安全性数据显示，特瑞普利单抗和安慰剂组任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAEs）（99.5% vs 100%）和 ≥3 级TEAE（89.6% vs 89.4%）发生率均相似。两组最常见的 TEAEs 包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血、血小板计数减少、恶心、食欲减退、呕吐等。整体而言，特瑞普利单抗联合化疗具有良好的耐受性和可控的安全性，随访期间未出现新的安全性信号，为患者长期用药提供了保障。
邬麟教授：ES-SCLC 患者的预后往往较差，5 年生存率只有不到 7%[4]。过去 30 年来，依托泊苷联合铂类（EP 方案）一直是 ES-SCLC 患者一线治疗的标准疗法，但该治疗方案的中位总生存期仅为 10 个月左右[5,6]，未能满足患者的临床治疗需求。EXTENTORCH 研究证实了特瑞普利单抗的强效抗肿瘤活性、显著的 PFS 和 OS 获益以及可控的安全性，为 ES-SCLC 一线治疗带来了新选择。
随着 SCLC 全面开启免疫治疗时代，如何优化免疫联合治疗模式，进一步提升患者的获益，已成为临床上关注的话题。针对 ES-SCLC，目前全球研究者已经开展了诸多探索，包括 PD-(L)1 抑制剂联合新型免疫治疗药物（如 TIGIT 抑制剂、LAG-3 抑制剂）、免疫联合化疗和小分子抗血管生成药物、免疫联合靶向治疗、免疫联合胸部巩固放疗等。其中，特瑞普利单抗联合 BTLA 单抗 Tifcemalimab 用于难治性 ES-SCLC 已在 I/II 期临床研究（NCT05000684）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性[7]，在2024 年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新结果显示，该免疫联合方案治疗的 ORR 为32.6%，DCR 为 51.2%，DoR 为 5.7 个月，中位 PFS 为 2.8 个月，中位 OS 为 12.3 个月[8]。
针对局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），目前免疫治疗的探索主要包括两种模式，即放化疗联合免疫治疗和放化疗后免疫巩固治疗，均展现出了广阔的应用前景。特瑞普利单抗在 LS-SCLC 中同样有所布局。目前，全球多中心 III 期 JUSTAR-001 研究（NCT06095583）正在开展中，旨在评估特瑞普利单抗 ± Tifcemalimab（抗BTLA单抗） 作为 LS-SCLC放化疗后未进展患者巩固治疗的疗效与安全性。未来期待免疫联合治疗在 SCLC 领域的持续探索能够为患者带来更显著的疗效突破。
多维度探寻免疫治疗的疗效预测生物标志物，以精准识别潜在获益人群，同样是 SCLC 领域的重要探索方向。
既往有研究显示，PD-L1 和肿瘤突变负荷（TMB）不能作为 SCLC 免疫治疗的生物标志物，这也在 EXTENTORCH 研究中得到了验证。EXTENTORCH 研究中，研究人员对来自 300 例患者肿瘤活检标本及匹配的外周血单个核细胞（PBMCs）进行了全外显子组测序，结果发现瑞普利单抗治疗的 PFS 和 OS 获益与肿瘤 PD-L1表达水平和 TMB 状态无关[2]。
总而言之，凭借 EXTENTORCH 研究的突破性成果，特瑞普利单抗已成为我国 ES-SCLC 患者一线治疗的重要优选方案，为众多患者带来了新的生机与希望。展望未来，期待免疫治疗在 SCLC 领域不断取得新的突破，从而使更多的患者受益，实现长期生存。
· 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任
· 湖南省肺癌临床研究中心主任
· 中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委
· 中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委
· 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
· CSWOG 肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
· 中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
· 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
· 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
· 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
· 中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
· CSCO 罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
· 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
· 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
· 湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
· 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
· 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
· 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委
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