深度研读，全方位了解透明质酸的制作工艺(下)

除了早期的胶原蛋白填充剂，与HA填充剂相比持续时间较短外，大多数非HA填充剂因其更持久的效果以及刺激更显著的胶原蛋白再生能力而受到重视。在非HA填充剂中，由不被吸收且留在体内的生化物质组成的填充剂被归类为永久性填充剂。然而，由于它们具有较高的异物反应潜力和相关的不良反应，这些永久性填充剂在临床实践中并不常用。最近，对非HA填充剂的兴趣日益增加，因其再生特性，不仅用于体积增加，还旨在修复受损组织。值得注意的例子包括源自鲑鱼精子的填充剂，如多核苷酸（PNs）和聚脱氧核糖核苷酸（PDRNs），它们被注射到皮肤中以支持自然组织修复过程。

在填充剂的早期发展中，最初的生化物质引起了显著的副作用，最终导致它们被禁止。然而，随着现代医学的进步，像Zyderm和Zyplast这样的源自牛胶原蛋白的填充剂被开发出来，并在20世纪80年代获得了FDA的批准。随后，来自其他动物的胶原蛋白填充剂，如猪胶原蛋白（例如Permacol，Evolence），以及人同源胶原蛋白（例如Cymetra）被引入。由于它们的动物来源，这些胶原蛋白填充剂在治疗前需要进行皮肤测试，以评估过敏反应的风险。最初，由于与HA填充剂相比持续时间较短，胶原蛋白填充剂使用较少，后者提供了更持久的效果，因此变得更常见。最近，源自猪的胶原蛋白填充剂在技术上得到了改进，可以持续超过1年。尽管如此，与早期版本类似，一旦注射，没有酶可以溶解胶原蛋白填充剂，因此在使用前需要谨慎考虑。

钙填充剂由两个主要成分组成。第一个是CaHA——Ca10(PO4)6(OH)2，这是一种在人体中自然存在的物质，并且作为生物相容性材料在医学中使用了数十年。CaHA颗粒，大小在20到45μm之间，构成了填充剂总体积的约30%。一旦注射到皮肤中，CaHA会刺激周围组织促进胶原蛋白形成，并且随着时间的推移，它会通过代谢过程逐渐降解为钙和磷酸盐离子，然后自然地从体内排出。

第二个成分，凝胶载体，构成了钙填充剂剩余的70%的体积，由羧甲基纤维素钠(CMC)、甘油和无菌水组成。这种混合物的高分子量和粘弹性特性提供了注射后的即时体积效果，并维持填充剂的形状，直到CaHA诱导的胶原蛋白再生生效。在临床上，与HA填充剂相比，钙填充剂被认为能够促进更显著的胶原蛋白产生，因为新胶原蛋白生长到凝胶载体吸收后留下的空间中。凝胶载体的缓慢吸收和显著的胶原蛋白产生有助于比HA填充剂更持久的效果。然而，钙填充剂的一个显著缺点是缺乏可以按需溶解它们的酶，与HA填充剂不同。由于它们出色的粘弹性特性，钙填充剂特别适用于HA填充剂治疗可能在体积方面满意度较低的区域。此外，由于材料的特性，钙填充剂还可以改善皮肤质地，同时增强软组织体积。

PCL填充剂在线雕提升和鼻部及乳房手术的支架中被广泛使用，是为医疗应用开发的聚合物中的一个重要进展。这些填充剂由30%的表面光滑、球形的PCL颗粒和70%的羧甲基纤维素（CMC）凝胶载体组成，结果是完全可吸收的成分，适用于长期医疗应用。

注射后，CMC凝胶在数周内逐渐被巨噬细胞吸收，而大小在25到50μm之间的PCL球体不被吸收，而是被巨噬细胞包裹，从而刺激胶原蛋白增殖。新形成的胶原蛋白随后占据了被吸收的凝胶载体留下的空间。使用PCL填充剂的临床医生必须意识到注射后体积的动态变化。最初，肿胀可能会造成体积增加的假象，随着肿胀的消退，这种假象会减少。随着CMC凝胶被吸收并被胶原蛋白替代，明显的体积可能会进一步减少，然后在随后的几周内随着胶原蛋白的持续增殖而增加。患者可能会担心填充剂在治疗后两到四周内似乎迅速消散；因此，建议谨慎行事，避免过早进行额外治疗，这可能导致过度矫正。

PCL以其耐用性和在胶原蛋白再生方面的有效性而闻名，但也与更高的延迟免疫反应风险相关，可能导致不良反应。通常，小于15μm的微球通过吞噬作用被清除，而更大、表面不规则的微球可能会引发炎症和异物反应，可能导致肉芽肿形成。与持久性填充剂相关的严重并发症是异物肉芽肿的发展，其特征是慢性炎症和通过巨噬细胞融合形成的巨细胞，这些巨细胞包裹填充剂并形成炎症性肿块。

在选择像PCL这样的持久性填充剂时，考虑潜在的不良反应至关重要。鉴于它们倾向于延长胶原蛋白产生，建议避免过浅的注射，并适量使用。一些从业者用生理盐水或利多卡因溶液稀释钙或PCL填充剂，以调整剂量并减轻过度的胶原蛋白产生。虽然稀释可以使应用更顺畅，但过度稀释可能会破坏填充剂材料的均匀性，并可能损坏填充剂颗粒。

PLLA填充剂源自聚乳酸，因其生物相容性而被广泛认可。最初因其在治疗与艾滋病相关的显著面部脂肪萎缩方面的突出表现而受到关注，在这种情况下，其他干预措施如脂肪移植或替代填充剂并不实用，这些填充剂刺激身体自身的胶原蛋白产生以恢复面部体积。与其他填充剂不同，PLLA以粉末形式出现，需要用无菌水重新配制，强调了其独特的制备要求。

注射后，体积效果并非立即显现；相反，随着治疗后数周内胶原蛋白的形成，面部轮廓逐渐改善。由于PLLA的胶原蛋白再生性质逐渐且有些不可预测，其主要用途已经转移。虽然最初因其恢复体积而受到重视，但现在主要用于其对皮肤紧致和弹性的长期效果，增强结构完整性，而不是提供即时体积。这一特性使其特别适合于旨在实现微妙、自然效果和长期改善皮肤质地的治疗。

PMMA填充剂于1992年开发，由牛胶原蛋白和PMMA（一种合成聚合物）以3:1的比例混合而成。最初作为植入材料使用，PMMA后来被改编为用于美容目的的填充剂，提供半永久性结果。2006年，FDA批准了这些填充剂的商业化形式ArteFill™。然而，由于其长期效果，建议谨慎使用以减少潜在的不良反应。因此，ArteFill™的分发由制造商严格管理，限制了其在临床实践中的广泛应用。

与PMMA类似，Aquamid®是一种聚丙烯酰胺水凝胶，以其生化稳定性和能够产生半永久性结果而闻名。它最初在20世纪80年代在欧洲开发，并以Interfall的名称首次上市，随着Aquamid®在2000年左右获得CE标志，PAAG填充剂获得了更多的认可，促使其进入全球市场。然而，PAAG在中国的乳房增大手术中的广泛使用导致了多次不良反应，影响了其声誉，类似于液体硅胶，并导致其广泛应用的减少。

本综述对HA填充剂及其制造过程的主要临床意义在于改善填充剂的选择和应用，以更好地满足特定患者的需求，提高安全性，并优化美学结果。通过深入分析双相和单相填充剂之间的区别，本综述为临床医生提供了必要的知识，以根据期望的结果（如体积增强或细纹平滑）选择最合适的产品。这种理解对于最小化不良反应至关重要，特别是对于缺乏HA填充剂所提供的可逆性的非HA填充剂。能够酶解HA填充剂提供了显著的安全优势，临床医生应在治疗计划中考虑这一点。

此外，本综述为在复杂病例中做出明智决策提供了宝贵的见解，其中HA和非HA填充剂之间的选择可能显著影响患者结果。例如，在需要持久效果或胶原蛋白刺激的情况下，非HA填充剂可能是更好的选择，但它们的不可逆性需要仔细考虑潜在风险。关于填充剂的粘弹性特性的讨论进一步帮助临床医生预测不同产品在面部活动区域的表现，确保更好的美学结果符合患者期望。

Wongprasert等人的综述批判性地审查了评估HA皮肤填充剂特性的当前方法，这些填充剂在美容手术中用于软组织增强非常受欢迎。作者强调了缺乏全面数据和标准化方法来比较不同的HA填充剂产品，这使得选择最适合临床使用的填充剂的过程变得复杂。文章批评了现有的表征HA填充剂的方法，如流变学、膨胀测试、酶降解评估和内聚力测试。这些方法对于理解填充剂一旦注入体内将如何表现至关重要，特别是在它们模仿自然组织、抵抗变形和随时间保持预期形状的能力方面。

综述强调了理解HA填充剂的物理化学特性的重要性，这些特性由于交联技术、HA浓度和制造过程的差异而显著不同。它指出，尽管许多研究关注弹性模量（G′）和内聚力等参数，但这些并不能完全预测填充剂在体内的长期表现。作者呼吁开发能够更好地将填充剂的物理化学特性与其临床表现相关联的标准化测试协议，对这些特性的更深入理解，加上临床经验，对于优化美学医学中HA皮肤填充剂的选择和使用至关重要。

皮肤填充剂的制造过程和分类在确定其在临床环境中的安全性、有效性和应用方面起着关键作用。在最常用的填充剂中，HA填充剂因其生物相容性和可逆性而脱颖而出。HA填充剂可以被酶解，这比缺乏溶解剂且需要物理方法移除的非HA填充剂具有显著优势。非HA填充剂，如CaHA、PMMA、PLLA、胶原蛋白、PAAG和PCL的填充剂，通常因其持久效果和胶原蛋白刺激特性而被选择。然而，如果需要移除，它们携带更高的不良反应和并发症风险。这一区别强调了理解不同填充剂类型材料组成和降解机制的重要性。

非HA填充剂与HA填充剂的主要区别在于其组成、持久性和作用机制。由钙羟基磷灰石（CaHA）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚-L-乳酸（PLLA）、聚己内酯（PCL）和聚丙烯酰胺凝胶（PAAG）等材料组成的非HA填充剂通常提供更持久的效果，因为它们通常刺激胶原蛋白产生，随着时间的推移增强皮肤结构。与HA填充剂不同，后者可以用透明质酸酶轻松逆转，非HA填充剂缺乏溶解剂，使其调整灵活性降低，并且并发症风险更高。这些填充剂通常用于深层组织增强、面部轮廓塑造以及需要持久、再生结果的情况，但由于其永久性特性，需要谨慎考虑，因为可能产生更具挑战性的不良反应。

特别是HA填充剂，其制造过程已显著发展，以增强其物理特性和持久性。从动物源向微生物发酵的转变减轻了过敏反应和病原体传播的风险。现代HA填充剂经过复杂的交联过程，以防止被自然酶快速降解，从而延长其有效性。双相和单相HA填充剂的区别在于其交联技术和颗粒一致性。双相填充剂因其最小交联和对温度及搅拌条件的严格控制而具有更坚实、颗粒状的质地，而单相填充剂则通过广泛的化学交联实现更平滑、有凝聚力的凝胶团。了解这些制造细节有助于临床医生根据期望的美学结果和患者特定需求选择最合适的填充剂，确保即时和长期的满意度。

展望未来，综述强调了几个可能塑造皮肤填充剂领域的新兴趋势和未来方向。最有希望的进展之一是自交联透明质酸（SC-HA）填充剂的开发。这些创新填充剂通过独特机制与传统HA填充剂不同，即填充剂在注射后与体内存在的活性氧自发交联。这种新方法消除了对BDDE等化学交联剂的需求，这些化学交联剂通常用于传统填充剂，但可能引发安全问题。SC-HA填充剂代表了填充剂技术的重大飞跃，可能提供更安全、更有效的组织增强和皱纹矫正选项。

除了SC-HA填充剂外，皮肤填充剂的未来可能还会整合促进组织再生和修复的生物活性物质。研究越来越多地关注将HA与生长因子、肽和其他能够增强填充剂刺激胶原蛋白产生和随时间改善皮肤质量的生物活性分子相结合。这种方法可能导致不仅提供即时美学增强，还促进长期皮肤健康和再生的填充剂。将这些生物活性成分整合到填充剂配方中，可能为个性化治疗开辟新途径，使填充剂能够满足每位患者的特定再生需求。

另一个潜在的发展领域是纳米技术在填充剂生产中的应用。纳米技术提供了创建具有高度控制的颗粒大小和分布的填充剂的可能性，这可能导致更精确和可预测的美学结果。基于纳米颗粒的填充剂还可以改善活性成分向目标组织的输送，增强治疗的效力和持久性。此外，纳米材料的整合可能允许开发多功能填充剂，这些填充剂不仅提供体积和轮廓，还提供治疗剂，用于治疗如色素沉着过度或炎症等病症。

此外，向微创程序的趋势可能会推动填充剂应用技术的创新。未来的进步可能包括开发最小化注射相关不适和风险的输送系统，如无针装置或先进的套管技术。这些创新可以改善患者体验，并扩大皮肤填充剂在更广泛适应症中的应用。随着美容行业对可持续性和环境考虑的关注增加，可能会转向开发环保填充剂。这可能涉及使用可生物降解材料、可持续采购原材料和更环保的制造过程。这些发展不仅会减少美容治疗的环境影响，还可能吸引日益增长的环保意识消费者群体。

最后，智能填充剂--能够适应组织环境变化的配方--的发展潜力。这些智能填充剂可以响应生理变化，如pH或温度的变化，通过改变其特性来保持最佳性能。例如，智能填充剂可以在面部活动增加时变得更粘稠，确保填充剂在动态条件下保持原位并保持其形状。智能填充剂的到来可以通过提供适应性强、持久的解决方案来满足个体患者需求，从而彻底改变该领域。

总之，本综述强调了了解HA填充剂的制造过程和特性在优化临床结果中的关键作用。双相和单相填充剂之间的区别、它们的粘弹性特性以及当前测试方法的局限性都对填充剂选择和应用中的复杂决策过程做出了贡献。随着领域的发展，持续的研究和技术进步可能会导致更精细、更有效的填充剂产品、改善的安全性概况和增强的美学结果。临床医生应保持对这些发展的了解，并在规划和管理填充剂治疗时考虑当前知识和未来趋势，以实现患者的最佳可能结果。

全文参考文献：

1. Gi-Woong Hong et al. Manufacturing Process of Hyaluronic Acid Dermal Fillers. Polymers (Basel). 2024 Sep 27;16(19):2739. doi: 10.3390/polym16192739.

2. Wongprasert, P.; Dreiss, C.A.; Murray, G. Evaluating hyaluronic acid dermal fillers: A critique of current characterization methods. Dermatol. Ther. 2022, 35, e15453.

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