大数据与人工智能预测人类衰老“时钟”
文摘
2024-11-20 17:00
浙江
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有些人喜欢说年龄只是一个数字。越来越多的科学家也持相同观点，他们认为DNA、蛋白质或其他分子测量手段能比出生证明更真实地反映一个人的“生理”年龄。近年来开发的数百种所谓的年龄时钟就反映了这种观点，临床试验也开始使用它们来评估患者对潜在的抗衰老治疗的反应。如今，许多养生诊所都声称——虽然价格高昂——能够推算出一个人的实际年龄，并且有多家公司为焦虑的患者甚至他们的宠物提供生理年龄测试。然而，科学家们对于哪种年龄时钟效果最好以及如何验证其结果并未达成一致。“我们需要系统地评估它们，”哈佛医学院的生物信息学家马赫迪·莫克里（Mahdi Moqri）说。这正是一项前所未有的竞赛的动因，该竞赛由非营利组织和慈善机构资助，由一个名为衰老生物标志物联盟（Biomarkers of Aging Consortium）的组织运营，该竞赛让数百种年龄时钟相互竞争，以争夺科学荣誉和约30万美元的奖金。基于500人的匿名数据和健康信息，参赛者竞相提供最准确的年龄（实际年龄、死亡年龄）和“健康寿命”（即多种与年龄相关疾病发作前的时间）预测。“对于时钟制造者来说，这是‘要么拿出成果，要么闭嘴’的竞争，”细胞再生公司Altos Labs的生物老年学家史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）说，他十多年前开发了一种基于DNA的衰老检测方法，推动了该领域的发展。今年夏天，该联盟公布了挑战赛第一轮的结果，在这一轮中，参赛者需要估算受试者的实际年龄。37支团队提交了超过550个时钟；参赛者中既有经验丰富的时钟制造者，也有已经推出测试的公司，还有初出茅庐的新手。“我把它当成一个有趣的项目，”剑桥大学生物技术博士生雅各布·特劳布尔（Jakob Träuble）说。他和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的物理学硕士生斯特凡·约基尔（Stefan Jokiel）获得了第三名，赢得了3万美元奖金中的一部分。11月1日，该联盟将公布奖金为7万美元的第二轮结果。这一轮要求预测已经死亡的15%至20%受试者的死亡年龄。计划于明年结束的决赛轮，参赛者将面临更严峻的挑战：预测数据集中的人何时会患上多种与年龄相关的疾病。更准确、经过验证的时钟可能成为潜在抗衰老治疗临床试验的福音。它们还可能对一场更大的竞赛有所帮助：去年启动的XPRIZE健康寿命竞赛，该竞赛将为在2030年前提出能够逆转肌肉、大脑和免疫系统与年龄相关衰退的策略的科学家提供1.01亿美元的奖金。多年来，研究人员已经提出了各种候选的衰老测量指标。有些仅使用单一标志物，如端粒（染色体末端的保护帽）的长度。哈佛医学院的生命科学家、衰老生物标志物联盟成员瓦迪姆·格拉迪舍夫（Vadim Gladyshev）表示，这些单一的测量指标无法捕捉衰老的复杂性。他说，更有前景的是那些汇总数据的时钟，如血液中不同蛋白质的含量或DNA上化学变化（称为甲基化）的模式。甲基化时钟已经遥遥领先。人类基因组中大约有3000万个位置（称为CpG位点）可以被甲基化。这些修饰通常会打开或关闭基因，并且随着人们年龄的增长，它们在基因组中的分布也会发生变化。同样也是联盟成员的霍瓦斯偶然间开始使用DNA甲基化作为衰老时钟。2010年，他和他的同性恋兄弟为一项旨在识别同卵双胞胎性取向标志物的研究提供了唾液样本。霍瓦斯还为研究提供了他的统计专业知识，并成为共同作者。研究人员测量了超过27,000个位点的甲基化状态，但数据并未揭示任何关于性取向的信息。然而，霍瓦斯和同事们意识到，仅通过测量88个CpG位点的甲基化，就能将参与者的年龄预测到大约5年之内，这一结果于2011年发表。2013年，他通过将甲基化调查扩展到来自包括血液在内的多种组织的DNA中的353个CpG位点，能够更精确地估计年龄，从而推出了以他名字命名的霍瓦斯时钟。2019年，由霍瓦斯和同样是Altos Labs计算科学家的阿克·卢（Ake Lu）领导的团队描述了一种更强大的时钟。这个恰如其名地被称为GrimAge的时钟可以预测人们何时会患上心脏病或癌症，或者死亡。研究人员已经推出了一系列其他基于甲基化的时钟，包括Hannum时钟、PhenoAge、DunedinPACE和DNAm Age，它们可以预测实际年龄、死亡率和衰老速度。“这个领域已经爆炸了，”格拉迪舍夫说。大多数甲基化时钟依赖于一种称为机器学习的人工智能（AI），它可以从庞大的数据集中提炼出模式。为了预测实际年龄，研究人员首先向算法提供已知年龄人群的甲基化数据来训练它。一旦时钟学会了哪些甲基化位点与年龄相关，它就可以将个体的甲基化模式转化为对其生理年龄的估计——这表明他们比同龄人衰老得更快还是更慢。通过用健康和死亡数据训练AI，研究人员还可以预测死亡时间或疾病发作时间。鉴于这些时钟相对简单，“它们的效果令人惊讶，”专注于衰老细胞疗法的生物技术公司Shift Bioscience的机器学习负责人卢卡斯·保罗·德利马·卡米洛（Lucas Paulo de Lima Camillo）说。但一些研究人员抱怨说，甲基化时钟与衰老之间的联系尚不清楚。科学家们不知道甲基化模式的变化是驱动衰老或与衰老相关的疾病，还是仅仅与它们相关。这是基于血液中不同蛋白质水平进行预测的时钟越来越受欢迎的原因之一。“蛋白质与疾病的关系更为密切，”明尼苏达大学双城分校的分子流行病学家安娜·普里兹门特（Anna Prizment）说。最近的研究展示了蛋白质组学时钟的一些功能。利用英国生物银行（该机构收集分子和健康信息）中约45,000人的数据，牛津大学的遗传流行病学家科妮莉亚·范杜恩（Cornelia van Duijn）及其同事创建了一种基于204种血液蛋白质测量的时钟。8月在《自然·医学》（Nature Medicine）上，该团队揭示了一个人的蛋白质组学年龄估计值与实际年龄之间的差异预示着与衰老相关疾病和死亡的发生。范杜恩说，预测年龄远大于实际年龄的人“正在向多种疾病赛跑”。与生理年龄和实际年龄相符的人相比，例如，差异位于前5%的个体患阿尔茨海默病的可能性几乎高出三倍，患肾病或死亡的可能性高出两倍。蛋白质组学测量还可以检测出随着人们年龄的增长，体内哪些器官衰退得最快。2023年12月，斯坦福大学的神经科学家托尼·维斯-科雷（Tony Wyss-Coray）及其同事在《自然》杂志上报告说，他们可以根据来自特定位置的血液蛋白质为单个器官制作衰老时钟。研究人员如果在一个器官中发现的某种蛋白质水平至少是其他器官中的四倍，就会将这种蛋白质归因于该特定器官。“我们有信心，总的来说，我们捕捉到了一些特定于器官的东西，”这两项研究的第一作者、刚在维斯-科雷实验室完成博士学位的汉密尔顿·奥（Hamilton Oh）说。该团队6月在bioRxiv上发布的一份预印本将蛋白质组学时钟的分析推进了一步，表明人们拥有的“衰老”器官越多，他们死亡的几率就越大。相反，那些大脑和免疫系统“年轻”于实际年龄的人死亡风险较低。研究人员已经在探索这些时钟的临床用途。例如，肾脏移植项目目前使用一个人的日历年龄来帮助确定他们是否符合条件。梅奥诊所的计算生物学家塔米尔·钱德拉（Tamir Chandra）及其同事正在测试他们开发的DNA甲基化时钟是否能更好地预测移植成功率。钱德拉说，这个时钟“适用于医生将实际年龄作为重要考虑因素的任何程序”。不过，即便是许多时钟开发者也表示，这些测量手段尚未准备好用于常规临床使用。“我一直都在使用GrimAge。它是一个很好的研究工具，”霍瓦斯说。“消费者应该使用它吗？我会说不。”他的理由是，对于那些时钟显示他们比实际年龄“更老”的人来说，还没有治疗方法。医生最多只能建议改变生活方式，比如改善饮食和增加运动。范杜恩说，问题归根结底是，“我们能给人们提供比给每个人的建议更具体的建议吗？”其他研究人员表示，像GrimAge这样的时钟得出的严峻评分可以为这些建议增加更多说服力，促使患者采取行动。“也许我们可以唤醒人们对生活方式干预的意识，”普里兹门特说。不过，科学家们一致认为，需要更准确的衰老时钟。这就是新竞赛的用武之地。参赛者可以使用他们想要的任何数据来训练他们的时钟，但他们的算法性能将根据来自同一个种族多样化的500名20至100岁人群的标准血液数据集进行测试。莫克里说，初步结果是鼓舞人心的。较旧的霍瓦斯时钟和Hannum时钟的年龄预测误差至少为4.8年。挑战中表现最好的时钟将这个误差减少了2年以上。德利马·卡米洛的甲基化时钟以2.55年的误差获得了第二名，他表示，他通过深度学习获得了更准确的结果，这是一种少数已发表的时钟采用的AI方法，但它可以推断出变量之间比机器学习能推断出的更复杂的关系。特劳布尔和约基尔也采用了深度学习，并整合了超过13万个CpG位点。霍瓦斯已经不再尝试制作新的时钟，但仍然密切关注该领域的发展，他愿意做出另一个预测：衰老时钟将继续改进，并最终成为医疗检查的标准。“如果这没有发生，我会感到惊讶。”时间将会证明一切，对于与衰老有关的任何事情来说都是如此。我们将每天分享国际上生物、医学等方向的最新科研成果，把世界上最新的科技发展带给读者，如果喜欢我们，请点一个关注吧
