由于在罕见肿瘤中进行临床试验的挑战，建立治疗罕见中枢神经系统(CNS)肿瘤的新疗法是艰巨的。免疫疗法治疗已成为一个快速发展的领域，并已证明改善了多种类型的实体恶性肿瘤的预后。在罕见的中枢神经系统肿瘤中，免疫治疗的作用正在探索中。
在本文中，我们回顾了各种免疫治疗方法在罕见中枢神经系统肿瘤中的临床前和临床资料，包括不典型脑膜瘤、进袭性垂体腺瘤、垂体癌、室管膜瘤、胚胎性肿瘤、不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤和脑膜孤立性纤维瘤（atypical meningioma, aggressive pituitary adenoma, pituitary carcinoma, ependymoma, embryonal tumor, atypical teratoid/rhabdoid tumor, and meningeal solitary fibrous tumor）。在这些肿瘤类型中，一些研究显示出了希望;然而，正在进行的临床试验对于确定和优化免疫治疗对这些患者的作用至关重要。
世界卫生组织(WHO)以及中枢神经系统肿瘤分子和实用方法联盟(the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy，c-IMPACT NOW)对中枢神经系统原发性恶性肿瘤的分类包括近150种肿瘤。其中许多肿瘤是罕见的，在美国每年影响不到1000例患者。
在这篇文章中，我们选择了以下罕见的中枢神经系统肿瘤，因为它们具有潜在的免疫原性:不典型或间变性脑膜瘤、垂体癌、室管膜瘤、胚胎性肿瘤、不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤、胚胎性肿瘤和孤立性纤维瘤。这些肿瘤的罕见性限制了许多患者进入具有治疗罕见中枢神经系统肿瘤经验的癌症中心；同样，制药公司也不太愿意投资研究罕见肿瘤的新疗法。这些因素阻碍了对罕见中枢神经系统肿瘤进行临床研究的努力，从而限制了患者的治疗选择。越来越多的证据支持在许多实体癌中使用免疫疗法，但免疫疗法在罕见中枢神经系统肿瘤中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们回顾了免疫治疗的使用，以及免疫治疗在选择罕见中枢神经系统肿瘤中的临床前和临床报告。免疫治疗是一个快速发展的领域，旨在增强自然免疫防御以消除恶性细胞。免疫治疗的主要类别包括免疫检查点抑制剂(ICIs)、溶瘤病毒、癌症疫苗、细胞因子和过继细胞疗法。
下面，我们将简要描述每种模态。ICIs是迄今为止领先的免疫疗法，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多种实体癌，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。免疫检查点是维持免疫耐受的共抑制信号通路分子。然而，癌细胞利用这种机制来逃避免疫监视。ICIs使抑制信号失效，从而促进T细胞的活性，从而消除癌细胞。常见的检查点分子包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。
CTLA-4在T细胞上表达并下调T细胞活化。在一项具有里程碑意义的研究中，阻断抗体抑制CTLA-4可诱导有效的免疫应答和肿瘤消退。类似地，PD-1后来被发现是在T细胞上表达的负性免疫调节剂。其配体PD-L1被证明在正常组织和肿瘤细胞上表达，并逃避免疫监视。单克隆抗体阻断这些分子，如ipilimumab(伊匹单抗)(抗CTLA -4)、nivolumab（纳武单抗）(抗PD -1)、pembrolizumab（派姆单抗）(抗PD -1)、atezolizumab（阿特珠单抗）(抗PD - L1)和avelumab(抗PD - L1)，已经在几种实体肿瘤中产生了持久的应答。
溶瘤病毒疗法（Oncolytic virus therapies ）使用转基因病毒感染肿瘤细胞，使免疫系统能够检测到它们。溶瘤病毒具有直接的细胞毒活性，在细胞裂解时导致表位扩散和促炎微环境，从而进一步启动抗肿瘤免疫。
癌症疫苗（Cancer vaccines ）通过肿瘤特异性抗原激活T细胞介导的针对肿瘤细胞的反应。癌症疫苗可能由整个肿瘤细胞、多肽、DNA或RNA组成。
树突状细胞（Dendritic cells）被认为是免疫系统中最有效的抗原呈递细胞，它可以与肿瘤抗原或肿瘤细胞裂解物结合，然后进行体外刺激和成熟。然后给予成熟树突状细胞以影响细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞对肿瘤细胞的活性。
细胞因子是细胞对感染、炎症、肿瘤发生和其他细胞应激反应释放的生化信使，目的是引起对目标组织的协调免疫反应。基于细胞因子的癌症免疫疗法包括IL-2和干扰素- α，它们分别通过细胞毒性T细胞的生长和激活以及诱导肿瘤凋亡和衰老来促进抗肿瘤免疫反应。
过继细胞疗法（Adoptive cell therapie）——包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、嵌合抗原受体(CAR) T细胞、T细胞受体(TCR)工程T细胞和NK细胞——用于靶向和消除癌细胞。在20世纪80年代，LAK细胞疗法是最早的过继细胞疗法之一，包括通过IL-2激活NK细胞和T细胞(通常来自外周血单核细胞)的体外扩增。LAK细胞疗法由于其毒性和较低的固有肿瘤细胞毒性已经停止使用。NK细胞可以被CAR或TCR修饰，通过释放溶细胞颗粒和细胞毒性细胞因子来靶向和消除肿瘤细胞。CAR - T细胞使用经过设计的抗体片段来检测癌细胞表面表达的特异性抗原，而不依赖于主要组织相容性复合体(MHC)或抗原呈递细胞。相比之下，TCR工程T细胞使用修饰的TCR来识别抗原呈递细胞上与MHC分子结合的癌症抗原片段。
2. 罕见的中枢神经系统肿瘤
1.脑膜瘤
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤类型(占37%)，是一组组织学和分子异质性的肿瘤。不典型脑膜瘤(WHO分级2级)和间变性脑膜瘤(WHO分级3级)分别占所有脑膜瘤的5-7%和3 - 5%。虽然可以监测到一些不典型或间变性脑膜瘤，但这些肿瘤中有一小部分在没有有效治疗方案的情况下复发，并且没有得到FDA批准的系统性复发治疗。目前的免疫治疗研究已经确定了复发性脑膜瘤的几个潜在免疫检查点靶点，包括PD-1、PD-L1、PD-L2和B7-H3。PD-L1在一些脑膜瘤中高表达，并与肿瘤分级高相关，提示ICIs在脑膜瘤治疗中具有潜在作用。Avelumab联合工程NK细胞系在体外肿瘤细胞裂解中显示出疗效。其他感兴趣的靶点是M2巨噬细胞，它促进免疫抑制肿瘤微环境。在小鼠脑膜瘤模型中，阻断集落刺激因子1 (CSF1)受体通路(参与M2巨噬细胞分化)可抑制肿瘤生长。其他表达的检查点蛋白包括PI3K/AKT/mTOR通路基因改变的脑膜瘤中的PD-L2和B7-H3 ， PIK3CA或平滑、卷曲类受体(SMO)突变的不典型脑膜瘤中CD3+ T细胞中的CTLA-4，以及癌症/睾丸抗原Y -ESO -1。
很少有临床试验研究检查点抑制在不典型和间变性脑膜瘤中的作用。尽管在最近的一项2期试验中，nivolumab（纳武单抗）在复发性不典型或间变性脑膜瘤患者中具有良好的耐受性，但与历史基准相比，该药物并没有提高6个月无进展生存(PFS)率。另一项派姆单抗治疗高级别脑膜瘤的2期临床试验达到了主要终点，与历史对照组相比，6个月PFS的中位值为7.6个月。据报道，立体定向放射外科加纳武单抗联合或不联合伊匹单抗治疗13例高级别脑膜瘤的1/2期研究的中期结果。尽管两种方案耐受性良好，但在中位随访11.1个月后，5名患者出现疾病进展，4名患者死亡。然而，有报道称，一名患有错配修复蛋白(MutS同源物2 (MSH2))缺陷脑膜瘤的患者对纳武单抗表现出强大的抗肿瘤活性。正在进行的脑膜瘤临床试验包括ICIs和TCR T细胞免疫疗法(表1)。
表1。正在进行的脑肿瘤免疫治疗的临床试验。
2.2. 垂体癌和进袭性垂体腺瘤
垂体瘤起源于垂体前叶的内分泌细胞，约占颅内肿瘤的15%。虽然大多数垂体肿瘤被认为是良性的，但约0.1%的垂体肿瘤可表现出进袭性并发生转移，被归类为垂体癌(pituitary carcinoma, PC)。PC需要多种治疗方法，包括手术、放疗和化疗。这种治疗往往不足以控制疾病，平均生存时间通常不足4年。
对于肿瘤和进袭性垂体腺瘤的ICIs治疗已显示出很大的兴趣。在这些肿瘤中使用ICI的理由是基于几个发现。首先，PCs含有肿瘤浸润淋巴细胞并表达PD-L1，而PD-LI被认为是对ICIs反应的预测因子。其次，自身免疫性垂体炎是已知的由淋巴细胞过度活跃引起的免疫相关不良事件。虽然尚不清楚确切的发病机制，但CTLA-4和PD-1在垂体细胞中的表达被认为发挥了作用。第三，在小鼠模型中，用ICIs阻断PD-L1可降低ACTH水平和肿瘤生长，并提高生存率。最后，越来越多的病例报告和病例系列证明了ICI在PC和进袭性垂体腺瘤中的有效性。
最近的一些病例报告描述了PC和进袭性垂体腺瘤的免疫治疗反应(表2)。Lin等人报道了ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）联合治疗一名分泌ACTH型PC患者的反应。患者随后出现复发，需要手术、外放疗和Lu- DOTATATE治疗，但ipilimumab和nivolumab治疗持续了3.5年。在两例ipilimumab联合nivolumab治疗的患者的报告中，在分泌ACTH型PC患者中观察到部分生化和放射学反应，而在分泌泌乳素型PC患者中则没有。在pembrolizumab(派姆单抗)治疗罕见恶性肿瘤(NCT02721732)的2期研究中，4例分泌ACTH型PC患者中有2例出现部分缓解，但静默性ACTH型PC患者和分泌泌乳素型PC患者均未出现部分缓解。在另一份报告中，一名患有静默性泌乳素细胞PC的患者接受伊匹单抗和纳武单抗治疗，临床和影像学反应持续了8个月。一名分泌泌乳素型PC患者在伊匹单抗和纳武单抗联合治疗24个月后，生化和影像学均有显著改善。另一名垂体ACTH腺瘤患者经伊匹单抗和纳武单抗治疗后生化改善和影像学稳定，并在ICI开始后持续1年。Lin、Lamb、Majd及其同事报告的病例揭示了高突变表型，其中包括错配修复(MMR)基因突变，这可归因于先前的替莫唑胺治疗。在这些报告中所描述的患者中，6例应答者中只有1例肿瘤中PD-L1表达升高，1例中PD-L1表达未知。除2例患者外，免疫治疗耐受良好:1例患者出现厌食、乏力和进行性体重减轻，1例患者出现恶心、呕吐和3级腹泻。尽管这些病例报告了免疫治疗的阳性反应，但一名伴有DNA MMR缺陷的分泌ACTH的 PC患者在接受派姆单抗治疗后病情迅速恶化。目前，有两项试验正在研究ICIs在PC和进袭性垂体腺瘤中的应用(表1)。
表2。垂体癌病例报告摘要。
2.3. 室管膜瘤
室管膜瘤是一种胶质瘤，约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的4%，儿童比成人更常发生。室管膜瘤通常具有低细胞密度和低有丝分裂指数。这些肿瘤患者的临床预后各不相同，主要取决于分子亚群。越来越多的证据表明，一部分复发性室管膜瘤具有与T细胞衰竭相关的免疫抑制表型。PD-1和PD-L1在幕上室管膜瘤、后颅窝室管膜瘤和髓系细胞中表达;在幕上RELA融合阳性室管膜瘤中表达水平最高。此外，PD-1被发现在浸润的CD4+和CD8+ T细胞上表达。经多次治疗的室管膜瘤中也观察到肿瘤突变负荷和新抗原负荷的增加。此外，在转移性室管膜瘤的小鼠异种移植模型中，细胞表面标记物EPHA2、Il-13Ra2和HER2被CAR - T细胞鉴定并靶向，显示出有希望的治疗效果。
上述研究表明，ICI是一种有价值的治疗方式，很少有病例报告描述了复发性室管膜瘤的ICI反应。在转移性黏液乳头状室管膜瘤患者中，抗PD-1治疗(普雷利珠tislelizumab (BGB-A317))在超过18个月后显示病情稳定，这比之前报道的室管膜瘤全身治疗的PFS更长。0%的肿瘤细胞和5%的肿瘤浸润性免疫细胞表达PD-L1，表明对ICI治疗的反应与PD-L1表达无关。1例复发性rela融合、PD-L1+(20%)室管膜瘤患儿接受纳沃单抗和西罗莫司治疗，开始免疫治疗后病情稳定1年。另一名脊髓室管膜瘤患者接受伊匹单抗和纳武单抗治疗18.6个月后病情稳定。
复发性室管膜瘤患者的多重免疫治疗临床试验最近完成或正在进行中。在一项用aglatimagene besadenovec溶瘤病毒治疗的一期研究中，有一名复发性室管膜瘤患者，在最后一次报道的47.7个月的随访中，该患者没有严重的不良事件，没有剂量限制性毒性，也没有进展。最近完成了一项1b/2期试验(Checkmate 908)，其中包括22名复发/耐药室管膜瘤的儿科患者，初步数据显示nivolumab （纳武单抗）(n = 12)的中位PFS为1.4个月(范围，1.4 - 2.6)，nivolumab（纳武单抗）和ipilimumab（伊匹单抗） (n = 10)的中位PFS为4.6个月(范围，1.4 - 5.4)，没有临床益处。最近另一项使用脑室内自体NK细胞治疗儿童复发性室管膜瘤的一期研究没有剂量限制性毒性，9例患者中有1例病情稳定，但由于父母的偏好而提前退出研究。先前的1期研究使用树突状细胞装载胶质母细胞瘤细胞系(GBM6-AD)，包括一名后颅窝室管膜瘤患者。治疗耐受性良好;然而，该患者在接种疫苗20周后发生脊柱转移。其他正在进行的针对复发性室管膜瘤的免疫治疗试验包括CAR - T细胞、ICIs、细胞因子和溶瘤病毒(表1)。
2.4. 髓母细胞瘤
髓母细胞瘤(MB)是一种发生于脑后窝的胚胎性肿瘤，是儿童最常见的恶性脑癌。MB在成人中并不常见;然而，在美国每年大约有140例成人新病例。成人MBs本质上是异质性的，有几个分子亚群，并且已知具有免疫抑制肿瘤环境。成人MB最常见的分子亚群是Sonic Hedgehog (SHH)，其次是Group 4和Wingless。目前的常规治疗通常是多模式的，包括最大限度的安全切除，然后进行颅脑脊髓放射治疗，同步或不同步进行和/或辅助化疗。复发性MB的治疗选择是有限的。目前治疗MB的几种免疫治疗方法包括疫苗、溶瘤病毒、检查点抑制剂、NK细胞和CAR - T细胞。
癌症疫苗在MB中的使用正在积极调查中。最近一项使用CMV pp65肽疫苗治疗复发性胶质瘤和成神经管细胞瘤的1期研究显示出良好的耐受性，并在大量预处理的复发患者中引发了免疫应答，该研究将在即将进行的2期研究(NCT05096481)中进行进一步分析。一项巨细胞病毒RNA脉冲树突状细胞的1期研究的初步结果显示，在所有11名患者(NCT03615404)中未显示出显著的不良事件或剂量限制性毒性。来自MB患者的负载RNA的自体树突状细胞已成功生成，目前正在2期Re-MATCH试验(NCT01326104)中进行研究。先前的癌症疫苗，包括自体树突状细胞和肿瘤细胞，在成人MB患者(NCT02332889, NCT01171469和NCT00014573)中基本上是不成功的。
MB的溶瘤病毒仍在研究中。Thompson及其同事在体外使用重组脊髓灰质炎病毒鼻病毒(PVSRIPO)靶向MB细胞系中的脊髓灰质炎病毒受体CD155 (D283, D341)。在本研究中(NCT03043391)， PVSRIPO能够繁殖和感染组3mb，阻止细胞增殖并杀伤组3mb。正在研究的其他MB溶瘤病毒包括人合成巨细胞病毒基质蛋白pp65疫苗(NCT03299309)、改良麻疹疫苗(NCT02962167)、呼肠孤(reovirus )病毒(NCT02444546)和单纯疱疹病毒-1 (NCT03911388)。PD-L1在髓母细胞瘤中的表达有不同的报道。
在一些研究中，PD-L1在MB中的表达较低或缺失。相比之下，PD-L1的表达在SHH MB中最高，但在其他MB亚组中存在差异。尽管PD-L1在人MB中表达较低，但在小鼠MB模型中阻断PD-1显示出3MB组比SHH MB有更强的抗肿瘤效果。最近的一项1b/2期研究(Checkmate 908)纳入了30名复发/耐药MB儿科患者，结果显示，纳武单抗(n = 15)的中位PFS为1.4个月(范围，1.2-1.4)，纳武单抗和伊匹单抗(n = 15)的中位PFS为2.8个月(范围，1.5-4.5)。如前所述，本研究未显示纳武单抗和伊匹单抗治疗高度儿科恶性肿瘤有任何显著益处。一些用于MB治疗的ICIs正在临床试验中进行研究，包括nivolumab (NCT03173950)、pembrolizumab (NCT02359565)和durvalumab（德瓦鲁单抗） (NCT02793466)。
NK细胞的过继细胞免疫疗法已被证明是通过MB细胞上的配体激活NK组2成员D (NKG2D)激活剂受体来靶向MB细胞的。在体外实验中，阻断NK细胞上的NKG2D受体和MB细胞系(HTB-186)上的配体(MICA/ULBP-2)增加了对NK细胞介导的裂解的抗性。此外，MB细胞系(Daoy, Med8A)和人MB肿瘤表达CD1d，这是NK细胞的抗原呈递分子，可能是MB免疫治疗的另一个靶点。LAK细胞也被发现在体外靶向MB细胞，在8例脑脊液播散的MB患者的病例系列中，LAK细胞在鞘内注射3个月，导致3例患者神经系统改善和完全缓解，持续时间长达20个月。一名接受鞘内LAK细胞治疗的MB患者在免疫治疗后病情进展，存活时间为40周。在另一项研究中，鞘内LAK细胞治疗2例弥散性MB患者没有成功。Khatua及其同事进行的一项1期研究证实了自体NK细胞脑室输注治疗复发性后颅窝肿瘤患者的安全性和可行性，其中包括5例小儿MB患者。一名MB患者在五次输注后病情稳定，但最终经历了疾病进展，其他四名MB患者也是如此。一项2期临床试验(NCT02100891)正在研究同种异体造血细胞移植后供体NK细胞给药和低强度放疗和化疗。
临床前研究已经确定了MB靶抗原，包括HER2和B7-H3。在小鼠异种移植模型中，HER2-CAR - T细胞通过脑室和静脉给药清除MB，无明显毒性。B7-H3 CAR - T细胞在小鼠异种移植模型中引起体内肿瘤消退。目前，EGFR特异性CAR - T细胞治疗MB正在1期研究中进行研究(NCT03638167)。
2.5. 不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(ATRT)
不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(ATRT)起源于SMARCB1的双等位基因失活，SMARCB1是酵母交配型转换/蔗糖不可发酵复合物（the switch/sucrose nonfermentable complex）的一个组成部分，是染色质重塑的主要调节因子。ATRT通常发生在3岁或以下的儿童中，占所有儿童中枢神经系统肿瘤的1-2%，在成人中较少见。已知这些肿瘤具有较低的突变负荷，并且PD-L1的表达在已报道的研究中存在差异。然而，越来越多的证据表明，这些肿瘤具有高度的免疫原性，这表明免疫治疗可能是治疗这些肿瘤的一种选择。一种被提出的免疫原性机制是剪接中断，由酵母交配型转换/蔗糖不可发酵复合物功能障碍介导，从而产生新表位。此外，干扰内源性逆转录病毒的表观遗传静默也可能引发SMARCB1缺陷的免疫原性，SMARCB1调节逆转录病毒基因座在DNA中的正义和反义表达。ATRT也被发现表达B7-H3抗原，该抗原主要在产前而不是出生后的脑细胞中表达，是当前临床试验的目标。鞘内靶向B7-H3的CAR - T细胞在患者来源的异种移植小鼠模型中导致肿瘤消退。迄今为止，ATRT患者的免疫治疗临床试验尚未取得成功。阿特珠单抗（atezolizumab）在儿童和年轻人中的1/2期研究，包括3例atrt患者。其中2例患者病情进展，1例患者中位随访6.8个月后数据缺失[107]。这些患者均无PD-L1表达。pembrolizumab在儿科患者中的另一项1/2期试验显示，在中位随访8.6个月后，4例atrt患者中有3例疾病进展。在pembrolizumab研究中筛选的所有ATRT患者中，16例中有10例(63%)检测到PD-L1表达。目前的ATRT治疗临床试验包括CAR - T细胞、ICIs和溶瘤病毒治疗(表1)。
2.6. 孤立性纤维瘤
孤立性纤维性肿瘤（SFTs）是一种罕见的间充质肿瘤，具有局部侵袭性。SFTs最常累及胸膜和肺，其次是脑膜。每年的发病率低于百万分之一，主要影响60岁以上的成年患者。脑膜SFTs以前被称为“血管外皮细胞瘤（hemangioperi- cytoma）”，但该术语已从最近的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中删除。肿瘤发生是通过NAB2-STAT6融合蛋白驱动的，它通过一个正反馈回路导致MAPK/ERK通路的下游激活，几乎在所有SFTs中都能检测到。尽管采用手术、放疗、化疗和靶向治疗等多种治疗方法，但脑膜SFTs的预后较差，常复发并侵袭脑实质和颅骨。
很少有研究调查免疫疗法在脑膜SFTs中的应用。SFTs经常表达PD-L1，这与颅外转移的发生呈正相关。相比之下，Dancsok等在16例SFT病例中发现PD-L1的低表达。脑膜SFTs肿瘤浸润淋巴细胞比例高(91.7%)，但PD-L1表达低(8.3%)。一项调查派姆单抗在肉瘤中的2期研究显示，PD-L1分别在12%和40%的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞中表达。在本研究的所有50例患者中，只有1例患者出现SFT，并且对派姆单抗有部分反应，并且在6个月时无进展。在SFTs中，一个潜在的新的免疫治疗靶点包括黑色素瘤中优先表达抗原(PRAME)，它在58%的SFTs中可见，被认为在免疫逃避、抗原呈递细胞比例降低和抗吞噬肿瘤细胞标记物CD47的表达中发挥作用。据我们所知，截至撰写本文时，还没有针对脑膜SFTs的免疫治疗试验。
3.结论
患有罕见中枢神经系统肿瘤的患者通常具有有限的治疗选择，特别是在复发的情况下。免疫疗法作为一种可能的治疗选择，正在迅速发展。迄今为止，脑膜瘤和垂体癌的治疗中，免疫治疗研究显示PD-1和PD-L1抑制剂在有一定的前景。对室管膜瘤、髓母细胞瘤、ATRTs和脑膜SFTs的随访研究正在进行中，以确定免疫治疗的作用。正在进行的临床试验将有助于进一步了解和发展免疫疗法，以获得最佳的患者医疗。
REF.
1.Andrew Rodriguez , Carlos Kamiya-Matsuoka , Nazanin K Majd，et al.(Department of Neuro-Oncology, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.)《The Role of Immunotherapy in the Treatment of Rare Central Nervous System Tumors》 Curr Oncol . 2023 May 25;30(6):5279-5298.（doi: 10.3390/curroncol30060401.）
2.Melmed S., Kaiser U.B., Lopes M.B., Bertherat J., et al. Clinical Biology of the Pituitary Adenoma. Endocr. Rev. 2022;43:1003–1037. doi: 10.1210/endrev/bnac010.
3. Raverot G., Ilie M.D., Lasolle H., et al. Aggressive pituitary tumours and pituitary carcinomas. Nat. Rev. Endocrinol. 2021;17:671–684. doi: 10.1038/s41574-021-00550-w.
