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在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（简称MSK斯隆，盛诺一家官方签约合作医院）进行的一项备受瞩目的临床试验中，直肠癌患者用药后，肿瘤全消失的比例达到了100%，数据强悍无比。该试验测试的前沿免疫药物Jemperli（dostarlimab），由国际制药巨头葛兰素史克（GSK）生产。2024年12月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予该药物“突破性疗法”认定（用于加速审批），用于治疗特定类型的直肠癌患者。
根据GSK官网在12月16日发布的公告[1]，在MSK斯隆进行的2期临床试验显示，42名2-3期的dMMR直肠癌患者，在完成Jemperli术前新辅助治疗后，达到了惊人的100%临床完全缓解率（cCR），即所有患者的全部肿瘤都消失了。如何认定肿瘤消失？具体来说，需要通过MRI（核磁共振）、内窥镜检查、PET扫描和直肠指检等评估，没有发现任何肿瘤存在的证据。另外，研究人员蕞先评估的24例患者在平均随访26.3个月时，仍保持无癌状态。以上试验数据表明，Jemperli对于dMMR直肠癌患者起效率高且疗效显著，有望帮助更多患者免于常规的手术、放化疗，大幅改善生活质量。值得注意的是，除了直肠癌，Jemperli这款前沿免疫药物还适合很多其他癌种的治疗。介绍Jemperli具体适应症之前，先给大家解释一下什么是dMMR。首先请记住一个概念：人只要活着，就会不断发生DNA损伤。人体内的细胞每时每秒都在分裂，而每次分裂都需要复制DNA，复制工作太多了，自然难免会出现错误，带来DNA损伤。另外，人体正常新陈代谢也会产生某些副产品（比如活性氧），也可能损伤DNA。还有外部的紫外线（日照）、化学物质（如吸烟喝酒、大气污染）、辐射等等，都可能带来DNA损伤。不过在我们的身体中，有着非常精妙的DNA修复系统，其中一套系统叫做MMR（错配修复）。但在癌症患者群体中，一部分人的MMR坏掉了，变成dMMR，修复工作也就停止了。这类患者的DNA的错误会大量累积起来，导致DNA片段变得非常不稳定（称为MSI-H），他们的肿瘤因此会携带有大量基因突变，显得特别奇怪，比较容易被免疫系统识别出来。现如今，有一类免疫药物能够激活免疫系统，增强免疫细胞识别和灭杀癌细胞能力，它就是PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。对于dMMR或MSI-H的癌症患者，免疫系统被PD-1这类免疫药物激活后，往往更容易对肿瘤发起进攻，疗效通常相对较好。Jemperli正是一种PD-1免疫药物， 因此非常适合dMMR或MSI-H的肿瘤患者。根据GSK官网发布的公告[1]，Jemperli已获得美国FDA批准以下适应症：- 2021年4月，FDA批准Jemperli单药治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者,这些患者此前接受含铂化疗（如卡铂、顺铂）但病情进展，且属于dMMR或MSI-H。这项批准中，Jemperli的适用阶段并非患者的一线（初始）治疗，而是只针对已接受过含铂化疗，但无效或耐药的患者。
- 2023年7月，FDA扩展了适应症，Jemperli既可以用于此前含铂化疗无效或耐药的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者，也可以用于患者的一线治疗。使用方法具体为：先与化疗（卡铂+紫杉醇）联用，之后单药维持性治疗。
- 2024年8月，FDA再次扩展了适应症，Jemperli联合化疗之后单药维持性治疗的方案，可用于所有原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者，即便他们的肿瘤基因组修复功能正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）。
除了以上3项针对子宫内膜癌的批准，在2021年8月，该药也获得了FDA批准，用于治疗此前接受含铂化疗无效或耐药的dMMR晚期或复发性实体瘤患者。这意味着Jemperli已经成为一款不分癌种，只看肿瘤是否为dMMR的“广谱抗癌药”，用于二线（第二种治疗）或更后线治疗实体瘤癌症。虽然目前Jemperli尚未获批治疗直肠癌，但根据既往战绩和当下2期试验的良好数据，该药很可能会在不远的将来获得FDA批准用于直肠癌术前新辅助治疗。接下来，我们一起看看真实世界参与了此项临床试验，并成功实现无癌的患者故事。参与Jemperli临床试验的头一位直肠癌患者名叫Sascha Roth，她原本的治疗计划是接受数周的放疗，但后来因为入组试验就开始了Jemperli免疫治疗[2]。当时，38岁的Sascha在经历了6个月的治疗后，接到了MSK斯隆的Cercek博士（研究的领导者之一）的一通电话——经过检查，她已实现了无癌。研究人员介绍，大约5%-10%的直肠癌患者携带了dMMR肿瘤，原本免疫系统非常容易发现这类携带大量突变的“奇怪”细胞，但狡猾的癌细胞可通过免疫检查点（如PD-1、PD-L1等）来阻止免疫细胞攻击自己。Jemperli这类免疫疗法恰好可以扭转这种局面。当患者体内的免疫细胞被Jemperli解除PD-1“刹车装置”后，纷纷展现出了强大的攻击力。Cercek博士（研究的领导者之一）说：“我们的首要职责是挽救患者的生命。但由于肿瘤的位置，手术、放疗和化疗等直肠癌的标准治疗对患者来说可能特别困难。患者可能在治疗后遭遇严重改变生活的肠道/膀胱功能障碍、失禁、不孕症、性功能障碍等问题。”为减少以上副作用，医生们会试图在术前通过放化疗为患者尽可能缩小肿瘤，这就是所谓的新辅助治疗。Cercek博士表示，对于通过术前免疫疗法让肿瘤全消失的患者，医生可以省略任何后续的手术、放化疗，只需密切监测复发即可。Sascha说：“来到MSK斯隆之前，另一家医院的肿瘤科医生告诉我，我需要放化疗和手术。但参与试验后，我只需每隔几周输一次免疫药物，基本没有经历副作用，相比手术、放化疗，简直是小菜一碟。”Luis Diaz博士表示，Sascha实现无癌后，研究人员一度担心这只是特例。“随着第2例、第3例…直到第10例实现无癌的患者出现，我们这种担心就消失了，这太不可思议了。”Diaz博士说。“当我告诉一个年轻患者和他的家人，肿瘤已经全消失了的时候，他们因为震惊而目瞪口呆地坐着，随后一遍又一遍地感谢我们。”Cercek医生回忆道，“还有位年轻女性患者，看着屏幕上的影像画面，一个劲地问我肿瘤跑哪里去了。”Cercek博士表示，蕞令人兴奋的是，参与试验的每一位患者都只需要免疫治疗，不用承受辐射、不用接受手术，他们保持了正常的肠道功能、膀胱功能、性功能，女性患者因为子宫和卵巢没有受损，因此还保有生育能力，这太了不起了。![]()
Diaz博士（左2）、Cercek博士（左4）和4名试验参与者
Diaz博士给这种单独使用免疫疗法治疗dMMR肿瘤的新方法创造了一个术语——“免疫消融疗法”，这意味着使用免疫疗法替代手术、放化疗来根治癌症。现如今，Sascha距自己参与Jemperli试验已经过去4年，她仍保持着无癌状态，过着完全正常的生活。她经营着一家家居和室内设计公司，并经常和遭遇直肠癌或其他癌症的人交谈。“我的整个经历就像一场梦，”她说。“MSK斯隆的临床研究资源和癌症护理真的非常卓越。”参考来源：
[1]https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/jemperli-dostarlimab-gxly-receives-us-fda-breakthrough-therapy-designation-for-locally-advanced-dmmrmsi-h-rectal-cancer/
[2]https://www.mskcc.org/news/rectal-cancer-disappears-after-experimental-use-immunotherapy
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