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在2024年美国血液学会（ASH）大会和博览会期间，研究人员提交的1a/b期临床试验NX-5948-301的数据显示，新型BTK降解剂NX-5948治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果良好，用药8周后，75.5%的患者病情大幅缓解，用药16周时，84.2%的患者病情大幅缓解。当人体免疫系统中的B细胞因为基因突变转变为癌细胞时，会导致一些血液系统肿瘤出现，比如B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。这些B细胞恶变导致的血癌中，一种名为BTK的蛋白质会处于异常激活状态，导致B细胞源源不断的分裂增殖，推动癌症进展。基于此，科学家们开发出了专门抑制BTK的一系列靶向药，我们称之为“经典BTK抑制剂”，像依鲁替尼、阿卡替尼等都属于这类药物，它们通过阻断BTK，可以抑制B细胞的增殖与存活，从而达到抗癌效果。目前，BTK抑制剂已经成为B细胞相关癌症的“基石药物”，显著改善了患者生存期。然而，BTK抑制剂并不是消除了BTK蛋白，只是让它们丧失了帮助癌细胞无限增殖的功能。因此当癌细胞“进化”出某些新的基因突变，比如BTK C481S突变后，BTK抑制剂可能会失去疗效。在这样的背景下，科学家们依靠前沿“蛋白降解”技术，开发出了更前沿的BTK降解剂，可以直接将BTK蛋白标记为“废物”，之后人体就会将这类蛋白直接抹除，癌细胞也就无法再利用BTK增殖和生存了。
在1a/b期临床试验NX-5948-301的剂量递增阶段，研究人员发现，无论是蕞低剂量还是更高剂量，NX-5948都对患者产生了疗效。治疗8周时，75.5%的患者病情大幅缓解，而且随着时间推移，治疗反应逐渐加深。在治疗到16周时，84.2%的患者病情大幅缓解。值得注意的是，参与此项试验的患者都是复发/难治性CLL患者，他们当中很多人携带BTK突变、TP53突变（患者预后差、治疗失败率高）和/或PLCG2突变（BTK抑制剂耐药突变）。因此，通过降解整个BTK蛋白，对既往接受过BTK抑制剂治疗但耐药的患者和携带多种高风险突变的患者，也可能有良好的疗效。在安全性方面，该药表现良好，常见的3级或以上不良反应发生率较低，主要副作用为中性粒细胞减少症。而传统BTK抑制剂的常见副作用（如高血压、房颤）在试验中发生率较低。在CLL患者组中，只有一人因不良反应停药，因此总体而言，NX-5948的耐受性很不错。研究人员表示，BTK降解剂的问世在医学上是一次重大进步，它对此前使用过BTK抑制剂的患者显示了高水平的疗效。期待能在后面的试验中该药能为B细胞恶性肿瘤患者带来更多新的良好数据。参考来源：
https://www.onclive.com/view/novel-btk-degrader-nx-5948-yields-high-response-rates-in-pretreated-cll-sll
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