巨细胞病毒感染的管理—2023瑞典建议

文摘   2025-01-22 17:04   北京  

【摘要】巨细胞病毒(CMV)是最常见的先天性感染,可导致受影响婴儿永久性残疾,如听力损害和运动及认知缺陷。在异体造血干细胞和实体器官移植受者中,CMV仍然是一个重要的感染并发症,甚至危及生命。本文提供了由瑞典抗病毒治疗参考组(RAV)指导下的专家组更新的瑞典CMV感染管理建议的翻译版本。

背景

CMV感染主要在儿童期间获得。在卫生标准高的国家,成人中初次感染较为常见。大多数CMV感染是亚临床的或引起非特异性发热疾病。初次感染后,CMV建立终身持续性/潜伏期。在免疫抑制患者和在怀孕期间由母亲感染的儿童中,CMV具有显著的医学重要性,因为原发性和复活性感染都可能导致不同程度的疾病。

CMV的流行病学和病因学

CMV属于疱疹病毒科,是包膜DNA病毒,在初次感染后建立终身持续性/潜伏期。CMV可以感染许多不同类型的细胞,巨噬细胞和单核细胞构成CMV的主要储库。不同国家、社会阶层和年龄组的人群中CMV抗体的流行率在50%~95%之间变化。在瑞典,1岁儿童中有30%40%具有抗CMV抗体,育龄妇女中有70%的CMV血清阳性率,50岁以上个体中为80%。

在免疫功能正常个体中,CMV感染通常具有亚临床过程,很少呈现任何显著症状。长期发热(通常15周,但在极少数情况下更长)是症状性CMV感染的主要症状。实验室检测常显示肝脏受累和伴有非典型淋巴细胞的淋巴细胞增多症。总白细胞计数可能从白细胞减少(尤其是在疾病早期)到中度白细胞增多不等。偶尔还会出现血小板减少和贫血。不常见的并发症包括肠炎、脑膜炎、心肌炎、间质性肺炎和格林-巴利综合征。在免疫功能正常个体中,严重的CMV感染不常见, 此类病例应调查可能存在的免疫缺陷。

在移植和其他免疫抑制患者中,CMV感染风险主要与T细胞功能抑制有关。轻至中度免疫抑制患者很少发展为CMV疾病,尽管偶尔也会发生,特别是CMV感染是原发性的情况下。CMV的临床表现与免疫抑制的潜在原因无关。然而,不同患者群体中不同器官受累的风险可能会有所不同。区分CMV感染(病毒复制的存在)和CMV疾病(具有临床表现的CMV感染)非常重要,具体定义见Fact Box1。对于CMV血清学状态的缩写,见Fact Box2。临床表现的总结见表1。

CMV在异体和自体干细胞移植以及血液病患者中,接受造血细胞移植(HCT)的患者有很高的发展成需要治疗的CMV感染的风险,除非进行了预防性治疗。最重要的风险因素是患者的血清学状态。具有CMV抗体阳性的患者比抗体阴性的患者有更高的移植相关死亡率和更差的生存率。其他HCT后CMV再激活的风险因素包括移植前不久的CMV感染,使用抗T细胞抗体进行T细胞耗竭,体外T细胞耗竭,移植物抗宿主病(GVHD),以及供体和受体之间的HLA不匹配。这一患者群体中CMV疾病的最常见部位是胃肠道,特别是在并发急性GVHD的情况下。CMV肺炎现在较少见,但仍然有很高的死亡率。其他形式的CMV疾病,如视网膜炎或脑炎,较为罕见。
接受自体HCT治疗血液病的患者CMV再激活和CMV疾病的风险较低。CMV再激活最常见的症状是发热和胃肠道症状,而其他器官表现较为罕见。一些最近引入用于治疗血液病的药物,如idelalisib、CAR-T细胞、双特异性抗体和dasatinib,已与症状性CMV感染相关联,尽管器官疾病似乎较为罕见。
CMV在实体器官移植受者中,CMV是实体器官移植(SOT)受者中最常见的机会性感染之一。CMV疾病的风险在CMV血清阴性受者(R-)接受CMV血清阳性供体(D+;受体中的原发性CMV感染)时最高。血清阳性受者(R+)有中等风险重新激活CMV并患上CMV疾病。发展CMV疾病的风险还取决于SOT的类型,以肺和肠道移植受者中风险最高。高水平的免疫抑制,如使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或高剂量皮质类固醇治疗,也会增加CMV疾病的风险。
CMV感染的症状范围从所谓的“CMV综合征”,特征为低度发热、不适、肌肉和关节疼痛、白细胞减少、血小板减少和转氨酶升高,到严重的器官疾病,如肺炎、胃肠溃疡、肝炎、肾炎、脑炎、心肌炎和视网膜炎。最常见的器官表现是胃肠炎。在肺移植受者中,肺部受累也很常见。
在HIV感染个体中,过去,视网膜炎是AIDS患者中CMV最常见的表现。自从现代抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)引入以来,CMV视网膜炎的发病率已经大幅下降,因为视网膜炎几乎只发生在CD4 T细胞计数低于50/μL的患者中。
HIV感染个体中CMV的其他表现较为少见。CMV病毒血症可能导致长期发热,CMV胃肠道感染可能导致食管炎和结肠炎。中枢神经系统的受累可能表现为脑炎、多神经根炎和多神经病。肾上腺炎也是CMV感染可能的表现之一。
在炎症性肠病(IBD)中,CMV感染大约影响法国40%的成年人,并作为潜伏病原体在不同的器官中持续终身,包括肠道。在炎症促进病毒表达和病毒复制加剧炎症之间观察到密切的关系。在这种情况下,CMV结肠炎可能会影响患有炎症性肠病(IBD)的患者,特别是那些患有溃疡性结肠炎(UC)的患者的预后。在UC中,黏膜炎症和T辅助细胞(TH)2型细胞因子,以及用于控制发作的免疫调节药物,有利于肠道内病毒的再激活,这反过来又增加了黏膜炎症,损害了皮质类固醇和免疫抑制剂的功效(在CMV结肠炎的情况下,类固醇抵抗的可能性增加了20倍以上),并增加了结肠切除术的风险。这篇综述强调了在IBD期间探索CMV结肠炎所推荐的病毒学工具,并强调了使用更昔洛韦治疗UC患者与CMV结肠炎相关的发作的兴趣。
CMV感染的诊断方法

在免疫能力正常的个体中,诊断基于检测CMV IgM抗体或IgG抗体在急性期和恢复期血清之间的显著增加。对于先天性CMV感染的新生儿,使用PCR分析尿液是一种非常可靠的方法。如果在14天内检测到CMV,则确认诊断;如果在14天内未检测到CMV,则排除先天性CMV感染。

在免疫功能低下的患者中,CMV感染的诊断通常是基于血液中CMV-DNA的检测,因为抗体反应的发展经常缺失或延迟。CMV疾病的诊断是结合症状、临床体征和血液中CMV的检测(CMV综合征)和/或通过相关器官的免疫组化(或组织病理学)检测CMV。组织样本中CMV-DNA的检测不足以诊断CMV终末器官疾病。一个例外是在HCT患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)中检测到CMV-DNA,其中BAL中CMV-DNA水平的升高可能与CMV肺炎相关。肺移植患者的情况也是如此。在脑脊液中检测到CMV-DNA(在样本中没有血液的情况下)提示为CMV脑炎。视网膜炎可以通过眼底检查来诊断,在不明确的病例中,分析玻璃体液中的CMV-DNA来验证诊断。表1简要总结了免疫功能低下患者中CMV疾病的诊断标准。
抗病毒药物

可用于治疗CMV感染的抗病毒药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、磷甲酸钠和玛利巴韦。Letermovir是成人异体造血干细胞移植后预防CMV感染的首选药物。高剂量的阿昔洛韦及其前药缬昔洛韦在某些情况下可考虑用于预防,但效果不如其他CMV抗病毒药物。不同药物的建议剂量见表2。

更昔洛韦和缬更昔洛韦是治疗CMV和预防实体器官移植患者中CMV的一线选择。更昔洛韦和缬更昔洛韦通常会引起骨髓抑制,特别是HCT患者有明显的中性粒细胞减少的风险。此外,更昔洛韦可能具有肾毒性,必须根据肾功能调整剂量。
西多福韦是更昔洛韦耐药CMV的一种替代方法。西多福韦也可以代替更昔洛韦/缬更昔洛韦治疗严重和持续的骨髓抑制患者。然而,膦甲酸钠具有明显的肾毒性的缺点,可引起电解质失调,且只能静脉给药。
玛利巴韦2022年被欧盟批准用于治疗难治性CMV感染,包括成人更昔洛韦耐药CMV,在美国也被批准用于12岁的儿童。玛利巴韦是口服的,通常具有良好的安全性。因此,玛利巴韦可能是治疗难治性CMV感染的一个重要替代选择。然而,有数据表明,马里巴韦具有较低的耐药性屏障,这一潜在的问题需要密切关注。值得注意的是,玛利巴韦对中枢神经系统的穿透率较低,因此,不应应用于CMV视网膜炎或脑炎病例。玛利巴韦与几种免疫抑制药物(包括他克莫司和环孢霉素)相互作用,需要密切监测血清浓度和剂量调整。
西多福韦是治疗CMV的一种选择,但由于有显著的肾毒性,很少用于这一适应证。然而,它在HCT患者的腺病毒和CMV的联合治疗中占有一席之地。同时水合和丙磺胺治疗对降低肾毒性的风险很重要。Letermovr被批准用于预防高危HCT中的CMV感染,自2023年起用于高危肾移植受者,但不适用于治疗CMV感染或用于儿童。
治疗和预防

对于先天性CMV感染:目前不推荐在怀孕期间进行治疗以疑似或确诊的胎儿感染。仅推荐对有中枢神经系统疾病或其他严重表现(如危及生命的CMV疾病或单器官/多器官衰竭)的婴儿进行产后治疗。对于仅有听力损失或脉络膜视网膜炎作为CMV表现的婴儿,尚无共识推荐治疗。对于无症状CMV感染的婴儿,也不支持治疗。

免疫正常患者CMV感染的治疗:现有数据不支持抗病毒治疗。这也适用于孕妇。然而,在伴有严重疾病和器官受累的罕见病例中,可以考虑治疗,主要是静脉注射更昔洛韦。更昔洛韦(如西多福韦)的一个问题是致畸的风险。因此,孕妇只有在病情严重的情况下才应接受治疗(推荐D级)。
移植后CMV和恶性血液病患者的治疗和预防:针对CMV疾病的良好规划的预防策略对所有实体器官移植和HCT患者都很重要。这可能涉及抗病毒预防、先发制人的治疗(pre-emptive therapy)或两者的结合(a级推荐)(Fact Box3)。
异基因造血干细胞移植后的CMV预防:对于成年CMV igg阳性患者,建议应用Letermovr进行CMV预防至少至HCT后3个月(a级推荐)。
异基因造血干细胞移植患者和血液系统恶性肿瘤患者的抗病毒治疗:由于用于CMV监测的技术不同,CMV并发症的风险也不同,不可能指定一个确切的CMV-DNA截止水平。然而,有几个移植中心的经验,在血液或血浆1000~2000 IU/ml的CMV-DNA开始治疗。对于高危患者(特别是那些有脐带血或单倍体相同的供者和严重GVHD患者),治疗通常在较低水平的CMV-DNA上开始。治疗的主要选择是缬更昔洛韦(B级推荐)。在严重的疾病中,或如果胃肠道摄取不确定,应静脉注射更昔洛韦。可以考虑测量更昔洛韦的血清浓度,特别是在肾功能不全或怀疑有副作用的情况下。大多数患者在2~3周的治疗后有反应且CMV-DNA阴性。从CMV血清阴性供体移植的患者或那些有其他危险因素,如急性GVHD的患者中,新的重新激活的风险很高。反复抗病毒治疗增加抗病毒耐药性和药物毒性的风险,特别是骨髓抑制。然而,值得注意的是,在开始治疗后的早期,血液中CMV-DNA水平的上升通常不是耐药性的迹象。在考虑二线治疗之前,通常建议至少进行2周的治疗。
实体器官移植后的CMV预防:根据器官类型和供体和受体的CMV血清学状况,建议在器官移植后进行一级预防或预先治疗(A级推荐)。先发制人的治疗需要容易的监测系统,通常不适合感染高风险的器官接受者。通常,预防应在移植后的1周内开始,对于高危病例,应在最初几天内开始。预防的持续时间取决于器官的类型、免疫抑制的程度和供体和受体的CMV血清学状态(表4)。口服缬更昔洛韦是初级预防的一线选择。Letermovir是成人肾脏患者的替代方案。伐昔洛韦也可能用于成人肾脏受者,但不如缬更昔洛韦有效。
在器官移植中CMV的治疗:应始终考虑减少患者的免疫抑制。这在严重的CMV疾病和可能存在耐药性时尤为重要。CMV疾病(症状性感染)应始终进行治疗(A级推荐)。在无症状患者中,血液中CMV-DNA的检测一定与个体患者发生CMV疾病的风险有关。应考虑移植后的时间、对供体的免疫接种程度、免疫抑制水平、CMV是否为原发性感染或CMV的重新激活等因素。原发性感染通常应进行治疗(推荐B级)。在CMV IgG阳性(Rþ)个体的血液中检测到CMV-DNA意味着重新激活。是否需要治疗或继续密切监测再激活取决于CMV-DNA水平、CMV复制动力学和免疫抑制水平。在血液提示治疗中,CMV-DNA的确切水平尚未确定。CMV疾病的风险可能与CMV-DNA水平的上升率更相关,而不是绝对水平。在一些研究中,包括主要是CMV igg阳性的肾和肝移植受者,2500~4000 IU/mL的血浆或全血已被用作启动治疗的阈值水平。见血液中CMV-DNA阳性的管理方案,如图1所示。
一线治疗方案是静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦(A级推荐)。无症状CMV感染(先发制人治疗)或CMV综合征的治疗时间至少为2周。有器官表现的CMV疾病应至少治疗3周,如果CMV-DNA水平没有快速下降或器官受累的迹象尚未得到解决,通常治疗时间更长。在治疗后,应考虑进行二级预防,特别是当感染/疾病复发或免疫抑制水平不能降低时。
在抗病毒治疗期间,症状或实验室检查结果应得到改善,血液中的CMV-DNA应得到减少。血液CMVDNA最初经常出现短暂的增加,但水平应逐渐下降,最好在治疗结束时无法检测到。尽管进行了充分的治疗,但血液中的CMV-DNA可能需要多达2周的时间才能下降。
如果治疗效果不理想,则应评估治疗依从性、剂量和耐药性发展的可能性。如果在治疗期间无反应或复发,应对CMV菌株进行耐药性检测,并考虑进行更昔洛韦的血清浓度分析。膦甲酸钠和马里巴韦是更昔洛韦耐药和难治性CMV的可能替代品。二线治疗的选择应根据副作用情况单独进行,详见抗病毒药物部分。

参考文献(略)

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