作者：刘双林
单位：陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学中心
化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）即A组链球菌（group A Streptococcus，GAS），是一种需氧革兰阳性球菌，可引起多种感染，最常引起咽炎或皮肤和软组织（非坏死性）感染，通常没有侵袭性。而侵袭性GAS感染是指感染时从通常无菌的部位培养分离出GAS，大多为血液，有时为胸膜液、心包液、关节液、脑脊液。侵袭性GAS感染的形式包括：坏死性软组织感染、妊娠相关感染、菌血症（可伴其他感染，也可单独发生）、肺炎。约1/3的侵袭性GAS并发中毒性休克综合征（toxic shock syndrome，TSS）。
链球菌中毒休克综合征（Streptococcal toxic shock syndrome，STSS）是一种由GAS引起的严重侵袭性感染，病情发展极为迅速和剧烈，其临床特征为快速进行性脓毒性休克和多器官衰竭。STSS是侵袭性GAS感染中最严重的一种类型，病死率高达20%～45%。在侵袭性GAS感染患者中，STSS的发生率高达1/3；在美国和加拿大STSS病死率为4.2%～56.0%。坏死性筋膜炎患者中TSS的发生率约为50%，所有年龄段均可发生TSS，并且大多数TSS患者没有免疫抑制。在STSS患者中，多达45%未能发现侵入部位。2010—2017年国内7家儿童医院中15例患儿确诊为STSS，8例死亡，其中5例死于入院后24 h内。目前国内尚缺乏系统的研究报告。STSS发病是GAS的毒力因子、毒素、超抗原、各种酶和宿主对感染的反应共同作用的复杂过程，其中以M蛋白和超抗原为主。M蛋白具有促进细菌在人类上皮细胞附着、阻止补体调理和细胞吞噬作用。对编码M蛋白的emm基因进行多态性分析，可用于识别和预测表型特异性毒力。链球菌超级抗原是强效外毒素，效力是一般抗原的1000倍，可引起细胞因子大量释放，导致组织损伤和毛细血管通透性增加，造成多器官功能障碍和休克，同时还可增加机体对革兰阴性杆菌引起的内毒素休克的易感性。
在严重低血压发生前24～48 h，STSS通常表现为发热、畏寒、腹泻、头痛、喉咙痛、肌痛、意识混乱和嗜睡等一般症状；其中发热是最常见的症状（89%），其次是非特异性肠胃不适（67%）、呼吸窘迫（56%）和蜂窝织炎（33%）；皮肤在早期常出现弥漫性红斑（上胸部为主），部分病例可见皮损，是病原侵入的通道。原发感染部位疼痛是STSS最具提示性的症状，与GAS相关的软组织感染通常非常疼痛（痛觉过敏），常与临床查体所见不平行。在早期症状基础上，病情迅速进展，出现典型休克和多器官衰竭。多器官衰竭表现包括肾衰竭、肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及弥散性血管内凝血（DIC）。几乎所有患者都会在48～72 h内出现肾功能障碍。40%～50%的患者先出现血清肌酐水平升高，再发生低血压。低血压、肌红蛋白尿和血红蛋白尿（毒素诱导溶血所致）可进一步促进肾衰竭。已报道出现肾上腺梗死导致的肾上腺功能减退症（华-弗综合征）。白细胞增多伴显著的核左移；血清肌酐浓度常升高，在低血压发生之前，肾功能已明显受损。其他表现还有低白蛋白血症、低钙血症、血清肌酸激酶水平升高（提示存在坏死性筋膜炎或肌炎）。约60%的患者血液培养呈阳性。mNGS技术为培养阴性患者提供了新的病原学检测手段。CT扫描及磁共振成像（MRI）有助于确定感染源，尤其对有软组织疼痛的部位应该积极进行检测，必要时动态观察。软组织超声可于床旁动态进行，有助于ICU内不稳定患者的病情评估。（1）低血压(成人收缩压≤90 mmHg, 16岁以下儿童收缩压＜相应年龄组的第5百分位数)。（2）多器官受累，出现≥2种以下表现：①肾损害：成人，肌酐≥2 mg/dl（177 μmol/L）；儿童，肌酐≥同年龄正常值上限的2倍；有基础肾病的患者，肌酐≥基线值的2倍；②凝血功能障碍：血小板≤100,000/mm3（100×106/L）或DIC，后者是指凝血时间延长、纤维蛋白原水平低，且存在纤维蛋白降解产物；③肝损害：ALT、AST或总胆红素水平≥患者年龄正常值上限的2倍；有基础肝病的患者，≥基线值的2倍；④ARDS；⑤斑疹性红斑疹，可出现皮肤脱屑；⑥软组织坏死（如：坏死性筋膜炎、肌炎或坏疽）。拟诊为STSS：患者满足上述临床标准、未发现疾病的其他原因，并从非无菌部位分离出GAS（如喉部、阴道、皮损）。确诊为STSS：患者满足上述临床标准，并从通常无菌的部位分离出GAS（如血液、脑脊液、关节液、胸膜液、心包液、腹膜液、组织活检或手术伤口）。对疑诊TSS的患者应至少送检两组血培养，并从临床相关部位取样送培养。（1）葡萄球菌TSS：既往体健者若迅速出现发热、皮疹、低血压和多器官系统受累，应怀疑葡萄球菌TSS。相关危险因素包括近期使用卫生棉条、近期接受手术，以及近期感染（累及皮肤或软组织等部位）。应基于临床和实验室标准做出诊断。（2）革兰阴性脓毒症：临床表现包括发热、低血压和呼吸衰竭。该病的肾衰竭发生于低血压之后；而STSS的肾功能损害常发生于低血压之前。革兰阴性脓毒症通过培养做出诊断。（2）伤寒：临床表现包括发热、相对心动过缓、脉搏-体温分离和腹痛。伤寒患者的白细胞计数通常为正常或降低；而STSS患者的白细胞计数通常为正常或升高，并伴有显著的核左移。伤寒通过培养做出诊断。（3）脑膜炎球菌血症：临床表现包括突发的发热、恶心、呕吐、头痛和瘀点状皮疹。STSS不常见脑膜炎症状。脑膜炎球菌血症通过培养做出诊断。（4）钩端螺旋体病：临床表现包括发热、寒战、肌痛、头痛和腹部症状。结膜充血是该病最可靠的鉴别特征之一，因为很少发生于其他任何感染性疾病中。钩端螺旋体病通过血清学试验做出诊断。（5）热射病：临床表现包括核心体温＞40℃伴中枢神经系统功能障碍。其他表现包括脱水伴肾功能损害证据、低血压和晒伤型红斑，也可见于STSS。热暴露史有助于鉴别两者。（6）川崎病：这是发生于儿童的血管炎，特征为全身性炎症，表现为发热和黏膜皮肤受累。川崎病通过临床病史做出诊断，实验室检查结果为支持证据。
STSS的处理包括：①治疗脓毒性休克和相关并发症；②按需对感染进行外科清创；③抗生素治疗；④使用静脉用免疫球蛋白（IVIG）。对于STSS患者，通常需要多学科团队协作治疗，包括临床重症医学科、外科和感染科的专家。（1）脓毒性休克和相关并发症的治疗：STSS从发病到多器官衰竭进展迅速，需要立即液体复苏和抗休克治疗措施。STSS与弥漫性毛细血管渗漏综合征相关，后者表现为低血压、低白蛋白血症和第三间隙效应。维持灌注可能需要大量静脉输液和血管加压药。TSS可导致脓毒症相关的心肌病，心肌病患者可能易感血管加压药相关的对称性肢体坏死。（2）经验性抗生素治疗：建议对出现脓毒症和脓毒性休克的患者使用一种或多种抗菌药物，以覆盖GAS、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）及革兰阴性杆菌，应在识别后1 h内尽快静脉注射抗菌药物：克林霉素+万古霉素+碳青霉烯类；克林霉素+万古霉素+含青霉素和β-内酰胺类抑制剂的复方药物。克林霉素治疗STSS的其他潜在优点包括：①感染菌量或细菌生长阶段不会影响克林霉素的效果；②可抑制细菌生成毒素；③抗生素后效应比β-内酰胺类持久；④可抑制青霉素结合蛋白（Penicillin binding protein，PBP）的合成，PBP除了作为青霉素的结合靶点，还参与细胞壁的合成和降解。一项回顾性研究纳入了1079例使用β-内酰胺类抗生素治疗的侵袭性GAS感染患者，其中343例接受了克林霉素辅助治疗，结果表明克林霉素辅助治疗可降低死亡率（6.5% vs 11%，校正OR 0.44，95%CI 0.23～0.81)，即使在661例没有休克和坏死性筋膜炎的患者中，克林霉素的这种生存益处仍然存在（2.6% vs 6.1%，校正OR 0.40，95%CI 0.15～0.91）。（3）目标抗生素治疗：明确诊断STSS后的治疗通常为克林霉素+青霉素G；对于有β-内酰胺类有过敏者，可选择万古霉素或达托霉素替代青霉素G。药敏试验回示后：①对于克林霉素敏感的GAS菌株导致的STSS，继续青霉素G+克林霉素联合治疗，直至临床和血流动力学稳定（48～72 h），之后停用克林霉素，给予青霉素单药治疗。②对于克林霉素耐药的GAS菌株导致的STSS，继续青霉素G+利奈唑胺或特地唑胺联合治疗，直至临床和血流动力学稳定（48～72 h），之后停用利奈唑胺或特地唑胺，给予青霉素单药治疗。（4）外科清创：抗菌药物对感染组织、软组织和肌肉坏死部位的渗透性低，单用抗菌药物治疗不足以治疗和治愈STS。需对感染和坏死组织进行外科手术干预，如坏死性筋膜炎，早期积极进行手术清创及切开减压至关重要，有助于确诊和改善预后，清创可能需要反复进行，必要时可能需要截肢。（5）辅助治疗：①静脉注射用丙种球蛋白（IVIG），中和细菌产生的外毒素及单核细胞等活化时产生的细胞因子；可抑制超抗原所引起的T淋巴细胞免疫应答反应，致细胞因子释放减少，改变STSS的疾病过程；其有效性尚未得到充分验证。早期静脉注射免疫球蛋白可能是难治性STSS患者的有用辅助治疗方式。成人和儿童的剂量均为第1天1 g/kg，第2天和第3天0.5 g/kg。2018年Parks等的一项荟萃分析评估了IVIG对STSS病死率的影响，研究显示IVIG的使用可使STSS病死率从33.7%降至15.7%，支持使用IVIG作为STSS的辅助治疗。
STSS是一种急性和严重的全身性疾病, 需要多学科团队进行管理, 包括重症医学科医师、外科医师和感染病专家。STSS的诊断往往延迟或遗漏, 导致高病死率。如果能够早期发现该疾病, 并采取积极的液体复苏、有效的抗感染治疗、及时控制感染源，则可能治愈。临床医师应在脓毒性休克的鉴别诊断中考虑到该综合征。 ![]()
[1] Schmitz M, Roux X, Huttner B, et al. Streptococcal toxic shock syndrome in the intensive care unit[J]. Ann Intensive Care, 2018, 8(1):88. [2] Babiker A, Li X, Lai YL, et al. Effectiveness of adjunctive clindamycin in β-lactam antibiotic-treated patients with invasive β-haemolytic streptococcal infections in US hospitals: a retrospective multicentre cohort study[J]. Lancet Infect Dis, 2021, 21(5):697-710. [3] Parks T, Wilson C, Curtis N, et al. Polyspecific Intravenous Immunoglobulin in Clindamycin-treated Patients With Streptococcal Toxic Shock Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2018, 67(9):1434-1436.![]()
陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学中心，重症医学科主任助理，主任医师，从事呼吸危重症的救治。中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组（筹）委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委，中国毒理学会呼吸毒理专业委员会委员，重庆健康促进与教育学会复苏与生命支持专委会主任委员，重庆市生理科学会危重病医学专委会副主任委员，重庆市医师协会重症医学医师分会常委，重庆市医学会重症医学分会委员。
点击下方【阅读原文】查看往期大查房精彩内容。
本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
