肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是常见的儿童呼吸道感染病原之一[ 1 ]。MP感染多伴有发热、咳嗽等呼吸道症状，可伴有多种肺外表现，重症患儿可因炎症因子风暴危及生命。MP感染的确诊主要依据其血清学特异性抗体IgM及PCR检测鼻咽分泌物DNA含量。多数患儿早期症状轻微及缺乏特异性，使儿童确诊MP感染具有一定难度。治疗上因其无细胞壁，大环内酯类抗生素作为儿童首选药物。
支气管哮喘作为最常见的儿童慢性疾病之一，其主要特征为慢性气道炎症和气道高反应性[ 2 ] ，主要临床表现为反复喘息、咳嗽、气促及胸闷等，多伴有可逆性气流受限。支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明，大量研究表明人体的免疫紊乱、所处的环境、病原造成的感染及自身的遗传因素均可导致支气管哮喘的发病。哮喘患儿若控制效果不佳，往往对其生活质量及心理影响巨大[ 3 ]。2006年GINA指南提出抗IgE抗体疗法及按照发作程度进行治疗的观点[ 4 ]，近年来，支气管哮喘的治疗主要着重于儿童难治性哮喘的诊治，难治的病因多与依从性差、心理因素、过敏原过度暴露以及合并症未予合理处理有关[ 5 ]。
感染为诱发支气管哮喘急性发作的因素之一，病原多样，如鼻病毒、呼吸道合胞病毒等。多项研究表明，因儿童对其易感，MP也是诱发支气管哮喘的重要病原之一，其感染后诱发哮喘急性发作的临床特征可有不同程度的喘息、气道高反应性以及肺功能异常等。
1 MP诱发支气管哮喘发作的机制
儿童支气管哮喘与MP感染之间有较大的关联性，MP感染极易诱发支气管哮喘的急性发作，且往往较其他病原诱发的哮喘发作程度更重。有研究将98例因哮喘住院的患儿依据MP是否阳性分为两组，通过对比临床症状及肺功能指标得出结论：伴有MP感染的哮喘患儿较非MP感染的哮喘患儿，气道高反应性更明显，临床症状更重[ 6 ]。
1.1 MP的黏附造成气道分泌损伤
病原对组织的黏附是MP感染宿主的第一步。首先是MP避开气道黏膜的黏蛋白和表面活性剂黏附于上皮细胞表面。MP有P1和HMW1蛋白等黏附因子助其黏附于上皮细胞表面，黏附后MP感染可以抵抗纤毛的清除功能，避免了宿主吞噬细胞的吞噬作用，其合成的过氧化氢造成气道损伤，部分MP感染患儿可表现为长时间的频繁干咳[ 7 ]，印证了MP感染可造成气道上皮损伤从而加重气道高反应性[ 8 ]。在慢性咳嗽的病例中，以MP感染诱发的咳嗽变异性哮喘的患者气道高反应性明显增加。气道慢性炎症作为哮喘的基本病理改变，气道高反应性为基本特征。MP感染导致的反复的气道损伤及其所致的气道高反应性的增加，与支气管哮喘这种慢性气道炎症性疾病的形成有着密不可分的关系。
1.2 MP分泌的CARDS Tx的毒理作用
MP黏附于宿主细胞后便开始产生可造成黏膜损伤的过氧化氢和CARDS Tx。CARDS Tx是一种由支原体基因MPN372编码的68 kDa蛋白，其具有与ADP-核糖基转移酶活性和肺表面活性物质结合能力，并引起支原体黏附的上皮细胞退化[ 9 ]，从而造成气道损伤，这也是哮喘产生的因素之一。在一项探究支原体所产生的毒素与难治性哮喘的相关性研究中，从64例难治性哮喘患者中，发现45%的患者携带该基因，从而证明持续的支原体感染产生的CARDS Tx蛋白与难治性哮喘有关[ 10 ]。另一项关于难治性哮喘急性发作与CARDS Tx蛋白关系的研究中发现，53例急性哮喘发作患儿参与了研究，26例难治性哮喘患儿和64例健康患儿进行了CARDS Tx蛋白的检查，发现64%的哮喘患儿和65%的难治性哮喘患儿体内存在CARDS Tx蛋白[ 11 ]。值得注意的是，在56%的健康受试者中也发现了CARDS Tx蛋白，然而健康患儿与哮喘患儿临床表现差异巨大，认为患儿临床表现的差异与哮喘患儿气道较健康患儿保护能力弱，及对感染产生的免疫反应不同有关。
在一项动物实验中，Medina等[ 12 ]利用CARDS Tx蛋白诱导小鼠干细胞，检测到了细胞因子(包括IL-4和IL-13)和趋化因子(包括CCL17和CCL22)的大量产生，并参与了Th2介导的免疫反应，且在这些小鼠的肺部观察到嗜酸性炎症和气道狭窄，从而证明携带CARDS Tx基因可能是发生哮喘的遗传因素。由于产生的CARDS Tx蛋白含量随MP含量的增加而增加，因此急性MP感染和持续性MP感染对哮喘的影响可能不同。MP的慢性感染及携带可反复刺激气道，导致组织修复再生，进而形成慢性气道炎症的病理变化，从而导致哮喘的发生。
1.3 MP诱导炎症因子释放加重气道高反应性及气道重塑
MP感染释放的炎症因子可参与哮喘的发病机制，并作为诱发急性哮喘发作的重要因素。MP感染后体内白三烯的释放可以导致慢性气道炎症及气道高反应从而介导支气管哮喘的发生。白三烯主要由肥大细胞脱颗粒释放，可导致气道上皮的破坏伴黏膜水肿，气道腺体分泌增加，进而加重气道高反应性。半胱氨酰白三烯受体(cysteine interleukotriene receptor，CysLT-Rs)分为CysLT-R1和CysLT-R2两种，其中前者占主导地位[ 13 ]。主要存在于气道平滑肌和嗜酸性粒细胞中，在一项使用不同浓度的可溶性支原体抗原刺激上皮细胞(A549细胞)观察产生CysLT含量变化的研究中发现，CysLT-R1的表达水平与支原体抗原的刺激水平呈浓度依赖性表达关系[ 14 ]。这种依赖性表达提示了支原体感染可使白三烯表达水平增高。除此之外，MP肺炎患者的血清LTB4浓度，在肺炎的初始阶段，约为健康受试者的三倍，但在MP肺炎感染后2周，持续咳嗽的患者血清中LTB4含量较咳嗽症状在早期就消失的患者增加[ 15 ]。由此可得出结论，支原体感染中白三烯通路的激活与气道高反应性的增加有关。
此外，转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)在哮喘的气道重塑中起重要作用[ 16 ]。从负责传递细胞内TGF-β信号的SMAD蛋白来看，某些SMAD途径可刺激产生TGF-β，从而导致气道高反应性和气道重塑，从而诱发哮喘；而SMAD6/7会抑制TGF-β的产生[ 17 , 18 ]。Dakhama等[ 19 ]研究表明支原体感染能使培养的气道上皮细胞产生的TGF-β表达增加，而大环内酯类药物和地塞米松会抑制TGF-β的增长。
在另一项临床研究中，通过分析因哮喘发作入院的儿童呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)含量发现，伴有MP感染的哮喘儿童FeNO较非MP感染的哮喘儿童明显升高，但肺功能未见明显差异[ 20 ]。这提示MP感染与哮喘气道高反应性关系密切。
1.4 MP感染所致宿主的免疫应答紊乱
MP感染诱发哮喘急性发作，其发病机制也与免疫紊乱有关[ 21 ]。除了感染对气道上皮的直接损伤作用外，MP也可作为致敏原，诱发超敏反应，造成支气管哮喘急性发作。在一项临床研究中，选取40例因支气管哮喘发作而住院的患儿作为观察组，同时选取40例急性上呼吸道感染患儿作为对照组。观察MP-IgM阳性患儿IgE水平高于对照组MP-IgM阴性患儿，在一定程度上说明了支原体可能作为致敏原诱发支气管哮喘的发生[ 22 ]。
MP感染会激活免疫通路，诱发哮喘。在一项小鼠动物实验中，用低水平的MP持续感染小鼠，发现在小鼠体内TH2介导的免疫通路被激活并持续存在[ 23 ]，提示MP参与哮喘的发生，或使哮喘难治[ 24 ]。另一项临床试验证明，在支原体感染的患者中检测出特异性抗支原体IgE抗体[ 25 ]，IgE的Fc受体可与气道黏膜肥大细胞结合，MP随着变应原吸入气道，与黏膜下的靶细胞结合，即可诱导炎症因子的释放，进而引发Ⅰ型超敏反应，从而诱导哮喘的急性发作[ 26 ]。
MP所致的免疫紊乱还表现为Th1/Th2免疫失衡。针对MP感染的哮喘患儿Th1/Th2平衡改变情况的研究，发现哮喘患儿的Th1表达水平低于健康患儿，Th1/Th2出现失衡，而伴有MP感染的患儿Th1表达水平低于单纯哮喘的患儿，Th1/Th2失衡加重，提示了哮喘合并MP感染会进一步加重免疫失衡。免疫的失衡会导致更易反复感染及组织损伤及组织修复导致气道重塑，如基底膜增厚、结缔组织沉积等病理改变。
2 大环内酯类药物对支气管哮喘的作用
MP感染会诱发哮喘急性发作，反之，支气管哮喘的治疗随着对疾病认识的逐渐深入而改变，除了对MP感染的哮喘患儿有明确的疗效外，人们对大环内酯类药物对支气管哮喘气道是否有治疗作用也开展了部分相关研究。首先，大环内酯类药物可对气道产生直接抗炎作用，对支原体产生抗菌及抑制炎症的作用[ 27 ]。大环内酯类药物也可降低粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α等炎症因子在血清中的浓度，起到抑制趋化作用和中性粒细胞脱颗粒的作用[ 28 ]。
其次，大环内酯类药物也会影响患者机体的免疫调节作用，可以降低哮喘患者体内炎症细胞及炎症介质的含量。据综合了22项随机对照实验、16项前瞻性队列研究、8项病例对照研究的荟萃分析研究表明，大环内酯类药物可造成体内血液中中性粒细胞数量减少，中性粒细胞弹性蛋白酶、嗜酸性阳离子蛋白和基质金属蛋白酶浓度下降，与Th2型细胞因子相比，对TH1型细胞因子影响更加明显[ 29 ]。除此之外，Hrvacic',等[ 30 ]指出克拉霉素可降低白介素家族的含量，在卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型中，克拉霉素可使小鼠支气管肺泡灌洗液中的IL-5、IL-13、CXCL2和CCL2的含量下降，提示了克拉霉素对肺组织的炎性细胞浸润的抑制作用。另外，Lin等[ 31 ]研究表明，当给予哮喘儿童使用阿奇霉素治疗时，患儿外周血液中单核细胞减少和IL-5浓度降低，说明阿奇霉素参与了免疫细胞的调节。
大环内酯类药物可以改善支气管哮喘患者临床症状及肺功能。Kraft等[ 32 ]的安慰剂对照研究中表明，给予支原体感染的支气管哮喘患者每天使用克拉霉素治疗6周，发现其肺功能得到显著改善(FEV1升高)。与其结果略有不同的是，最近一项随机对照的临床试验表明，给予支气管哮喘患者3周大环内酯类药物，FEV1并没有改善，但PEF、患者临床症状及患者的生活质量得到了显著改善[ 33 ]。两组哮喘患者临床症状的改善方面虽然有不同之处，但都具有一定的确切效果。在一项针对哮喘儿童的前瞻性研究中，Koutsoubari等[ 34 ]证明，克拉霉素可减少哮喘患儿发作的频率并延长哮喘患儿临床缓解期的时间。另有研究证明大环内酯类药物有抑制类固醇药物代谢的作用，给予哮喘患者使用大环内酯类药物，可以降低类固醇在激素依赖性哮喘患者中的使用剂量[ 35 ]和增强抑制气道炎症的作用[ 36 ]。
3 展望
MP黏附于气道上皮后所释放的CARDS Tx与气道黏膜结合，加重气道上皮损伤；MP感染后释放的炎症因子白三烯及TGF-β等加重气道高反应性及气道重塑，同时参与TH2型免疫反应，并介导特异性IgE的产生。对于哮喘患儿联合应用大环内酯类药物是否有利于减轻哮喘患儿发作程度及对受损的气道上皮是否有保护作用仍需大量临床试验来证实，其是否与糖皮质激素有协同作用及其机制仍有待进一步研究。
柳云霞,韩志英. 支气管哮喘与肺炎支原体关系的研究新进展[J]. 国际呼吸杂志,2019,39:(22)：1756-1760. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.22.016
