第一作者：蔡佳婷，李林宰
通讯作者：曾中一，易伟，黄玉刚
通讯单位：广州医科大学药学院
DOI：10.1039/d4gc04390a
研究背景
基于本课题组前期在电化学C−H官能化方面的工作积累（Nat. Commun.2024, 15, 7428; ACS Catal.2021, 11, 6626），并考虑到N−N轴向手性化合物在化学、医药及材料科学中所扮演的重要角色。该团队发展了绿色温和的电催化策略实现不对称C−H官能化构筑N−N轴向手性化合物。该方法无需额外添加化学氧化剂、电解质及碱，氢气作为唯一且有用的副产物；该策略适用于13种炔烃的不对称高效转化，为N−N轴向手性类药骨架的高效筑建提供了新思路，也为后续基于此类轴向手性化合物库的生物活性分子筛选提供了物质基础。
本文要点
3. 可用于13种功能化炔烃的高效转化，方便后续的多样化转化。
图文解析
图 1. 电催化构筑N−N轴向手性的研究背景及意义
表 1. 反应设计与发展.a
entry | reaction condition | 3 | |
yield, % | ee, % | ||
1 | NaOPiv·H2O (2 equiv.), 2.0 mA, air | 40 | 96 |
2 | NaOPiv·H2O (2 equiv.), 1.0 mA, air | 49 | 96 |
3 | NaOPiv·H2O (1 equiv.), 1.0 mA, air | 63 | 96 |
4 | NaOPiv·H2O (1 equiv.), 1.0 mA, N2 | 65 | 95 |
5 | NaOPiv·H2O (1 equiv.), 1.0 mA, O2 | 71 | 96 |
6 | 1.0 mA, O2 | 71 | 96 |
further variation from optimal condition (entry 6) | |||
7 | C as anode | 8 | 96 |
8 | GF as cathode | 25 | 96 |
9 | running at 60 °C | 26 | 96 |
10 | Salox-1–10 | as below | |
11 | 15 mol% Salox-9 | 25 | 96 |
12 | 25 mol% Salox-9 | 70 | 96 |
13 | MeOH, HFIP, MeCN, DMSO | <1 | - |
14 | no Co(OAc)2·4H2O | <1 | - |
15 | no electricity | <1 | - |
在最优条件下，作者随后评估了无电解质条件下的电催化阻转选择性C−H环化的适用范围（图2）。该电化学策略具有较好的反应通用性，能适用于13类炔烃的不对称转化，包括未活化的炔烃及功能化炔烃，包括电子中性的炔丙醇（16）和炔基硅烷（17）、富电子的炔基硫醚（19，19'）以及缺电子氯炔烃（18）、炔基腈（20）、炔酯（21，21'）、炔氧膦氧化物（22）和偕二氟亚甲基炔（23）。此外，多种常见的官能团都能很好地兼容，如甲氧基（4）、氟（5）、溴（6）、酯（8）、三氟甲基（9）、及易氧化的甲酰基（7）和噻吩基（10）。具有不同电子效应和不同位置取代的苯甲酰胺衍生物也能很好地转化。
图 2. 底物普适性考察
反应兼容的未取代氮杂吲哚单元可以进行后续的C−H键官能化。比如，通过选择合适的亲电卤化试剂，可以选择性地氯化（34）、溴化（35）及碘化（36），所引入的卤素基团是非常实用且容易的潜在可修饰位点。此外，在Lawesson试剂的存在下，异喹啉酮骨架的羰基很容易转化为硫代羰基（37），尽管反应所需的温度造成ee值有所下降。
图 3. 合成应用
为了进一步揭示电化学反应机制，作者进行了系列机理研究。D2O存在情况下没有发现H/D交换，表明C−H金属化步骤不可逆（图4）。循环伏安法（CV）中，苯甲酰胺1a在+1.14 V处显示出氧化峰（vs Ag/AgCl，曲线b），证明其容易被阳极氧化。尽管Salox-9显示出两对可逆的氧化还原峰，而Co(OAc)2·4H2O本身是氧化还原惰性的，但它俩的组合致使氧化峰前移（0.60 V vs Ag/AgCl）；这意味着CoII盐与Salox-9的原位配位不仅可以有效抑制配体电解，还能促进CoII氧化为CoIII，在1a的存在下这种促进作用更加明显。根据上述结果及前期文献，作者提出了合理的催化循环。起初，在Salox-9存在下，阳极或氧气对CoII盐进行单电子氧化生成手性八面体CoIII物种A；通过与苯甲酰胺1a发生配体交换，然后进行碱辅助C−H活化形成五元钴环C；随后与炔烃配位并迁移插入产生五元钴环中间体D，最后发生还原消除得到N−N轴向手性异喹啉酮3；获得的CoI物种E经历阳极氧化再生得到活性CoIII催化剂，同时阴极释放出氢气副产物。
总结与展望
综上所述，该团队揭示了一种无需外源支撑电解质和碱的电化学不对称C−H官能团，反应以廉价易得的Co/Salox催化体系驱动，适用于数十种炔烃的高效精准转化构建高光学纯度的N−N轴向手性异喹啉酮骨架。
课题组介绍
黄玉刚，广州医科大学药学院教授，主要从事高分子载体在核酸药物递送领域的研究。近年来，围绕用于长效RNAi疗法的核酸靶向递送载体开展了一系列的研究工作，以第一或通讯作者身份发表SCI论文30余篇，授权发明专利3项，主持NSFC青年基金、企业横向等多项科研项目；作为主要参与者获得2020年广东省科技进步一等奖、广东省药理学会科技成果奖二等奖、广东医学科技奖二等奖。
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